ORF67 Ativadores

Os activadores comuns da ORF67 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a isonomicina CAS 56092-82-1, o PMA CAS 16561-29-8, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9 e o (±)-Bay K 8644 CAS 71145-03-4.

Os activadores químicos da ORF67 podem iniciar uma cascata de eventos celulares que levam à sua ativação através de várias vias bioquímicas. A forskolina, ao ativar diretamente a adenilato ciclase, aumenta os níveis intracelulares de AMPc, que, por sua vez, ativa a proteína quinase A (PKA). Sabe-se que a PKA fosforila vários substratos na célula e pode fosforilar a ORF67, activando-a assim. Do mesmo modo, o isoproterenol, um agonista beta-adrenérgico, e o peptídeo intestinal vasoativo (VIP), que se liga a receptores acoplados à proteína G, elevam os níveis de AMPc, conduzindo novamente à ativação da PKA. Esta PKA activada pode então fosforilar a ORF67. Por outro lado, o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA) ativa a proteína quinase C (PKC), que também fosforila numerosas proteínas na célula e, por este mecanismo, pode ativar a ORF67. O Dibutiril-AMP e o Bromo-cAMP, ambos análogos do AMPc permeáveis à membrana, activam diretamente a PKA, contornando a necessidade de envolvimento do recetor e de sinalização da proteína G, proporcionando uma via mais direta para a ativação da ORF67 através da fosforilação.

Para além das vias que envolvem o AMPc e a PKA, outros mecanismos de sinalização podem levar à ativação da ORF67. A ionomicina, ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, pode ativar as proteínas quinases dependentes do cálcio, que podem fosforilar e ativar a ORF67. O BAY K8644, um agonista dos canais de cálcio do tipo L, aumenta o influxo de cálcio, activando potencialmente as cinases dependentes do cálcio capazes de fosforilar a ORF67. A tapsigargina, um inibidor da bomba SERCA, também aumenta os níveis de cálcio citosólico, o que pode ativar cinases dependentes do cálcio que têm como alvo a ORF67. Além disso, o ativador da resposta ao stress Anisomicina pode ativar proteínas quinases activadas pelo stress (SAPKs), que podem fosforilar a ORF67, implicando um papel na via de resposta ao stress celular. O ácido ocadaico, ao inibir as proteínas fosfatases PP1 e PP2A, impede a desfosforilação das proteínas, conduzindo a um aumento líquido da fosforilação na célula, o que pode resultar na ativação da ORF67. Por último, a fusicoccina, embora estudada principalmente em sistemas vegetais, estabiliza a interação entre as H+-ATPases e as proteínas 14-3-3, desencadeando potencialmente uma cascata de sinalização de cinase que pode fosforilar e ativar a ORF67. Estes diversos produtos químicos, através das suas interacções únicas com enzimas celulares e vias de sinalização, podem todos contribuir para a ativação da ORF67 através da fosforilação.