OCRL1 Inibidores

Os inibidores comuns de OCRL1 incluem, entre outros, Genisteína CAS 446-72-0, Ortovanadato de sódio CAS 13721-39-6, Desoxinojirimicina CAS 19130-96-2, Óxido de fenilarsina CAS 637-03-6 e Suramina sódica CAS 129-46-4.

Os inibidores químicos do OCRL1 utilizam vários mecanismos para impedir a sua atividade enzimática. A genisteína, como inibidor da tirosina quinase, tem como alvo o processo de fosforilação, impedindo as proteínas que são substratos ou reguladores da OCRL1, diminuindo assim a sua atividade funcional. O ortovanadato de sódio, por outro lado, compete com os substratos naturais da OCRL1 imitando os grupos fosfato e ligando-se ao local ativo da enzima. Esta concorrência impede efetivamente a OCRL1 de catalisar as suas reacções normais de desfosforilação. Do mesmo modo, a desoxinojirimicina limita a OCRL1 imitando estruturalmente um intermediário do estado de transição, o que, por sua vez, impede a atividade de glicosiltransferase da enzima. O óxido de fenilarsina adopta uma abordagem diferente, ligando-se a ditióis vicinais e a resíduos de cisteína importantes na OCRL1, o que leva à interrupção da sua atividade catalítica.

Outros inibidores interferem com a função do OCRL1 através de mecanismos celulares adicionais. A suramina, por exemplo, obstrui a atividade enzimática do OCRL1 ao ligar-se aos seus locais de ligação ao substrato, impedindo a interação com os seus substratos naturais. A calicilina A, um potente inibidor das proteínas fosfatases, liga-se ao domínio da fosfatase da OCRL1, bloqueando assim a desfosforilação do substrato. A bafilomicina A1 perturba a atividade do OCRL1 indiretamente, alterando o pH endossomal, que é uma condição prévia para o funcionamento ótimo do OCRL1. O Dynasore inibe o OCRL1 ao interromper a endocitose dependente da dinamina, uma via crucial para o OCRL1 atingir os seus locais de ação na célula. A Tyrphostin AG 1478 e a Roscovitine actuam indiretamente; a Tyrphostin AG 1478 inibe a tirosina quinase EGFR, que pode regular a atividade do OCRL1, enquanto a Roscovitine tem como alvo as cinases dependentes da ciclina que podem influenciar o OCRL1 ou os seus substratos. Por último, a clorpromazina cria efeitos inibitórios alterando as associações membranares, que são essenciais para a ação da enzima.