Npl1 Inibidores

Os inibidores comuns de Npl1 incluem, entre outros, o palbociclib CAS 571190-30-2, o olaparib CAS 763113-22-0, o veliparib CAS 912444-00-9, o rucaparib CAS 283173-50-2 e a tricostatina A CAS 58880-19-6.

Os inibidores químicos da Npl1 têm como alvo vários aspectos da resposta aos danos no ADN e da regulação do ciclo celular para conseguir uma inibição funcional. O inibidor da CDK4/6 Palbociclib pode impedir a Npl1 inibindo a progressão do ciclo celular, particularmente a transição da fase G1 para a fase S, um período em que os mecanismos de reparação do ADN que envolvem a Npl1 estão activos. Ao interromper a progressão do ciclo celular, a função da Npl1 na reparação do ADN não é solicitada, reduzindo efetivamente a sua ação. Do mesmo modo, o inibidor de ATR VE-821 e o inibidor de CHK1 PF-477736 interrompem vias de sinalização cruciais envolvidas na resposta celular aos danos no ADN. O VE-821 bloqueia a atividade da quinase ATR, que é vital para ativar proteínas a jusante, como a Npl1, que fazem parte da resposta aos danos no ADN. O PF-477736 compromete a via do ponto de controlo mediada pela CHK1, prejudicando assim o processo de reparação do ADN em que a Npl1 está envolvida.

Os inibidores da histona desacetilase, como a tricostatina A e o vorinostato, inibem indiretamente a Npl1 modificando a estrutura da cromatina e, consequentemente, alterando a acessibilidade da Npl1 aos locais de ADN danificado. Estas alterações na dinâmica da cromatina podem ter um impacto negativo no recrutamento e na função da Npl1 na resposta a danos no ADN. No domínio das vias mais específicas de reparação do ADN, os inibidores da PARP, como o olaparib, o veliparib e o rucaparib, aprisionam a PARP nas quebras de cadeia simples, dificultando a via de reparação por excisão de bases. Este mecanismo de aprisionamento impede que a Npl1 desempenhe corretamente o seu papel na reparação do ADN. Além disso, o inibidor da ATM quinase Ku-60019 e o inibidor da DNA-PKcs NU7441 comprometem a sinalização e o processamento das quebras de cadeia dupla do ADN, que são passos críticos em que a Npl1 exerce a sua função. Ao enfraquecer a via de junção de extremidades não homólogas com NU7441 e ao perturbar o recrutamento de proteínas de reparação do ADN com Ku-60019, a eficiência de Npl1 no tratamento das quebras de cadeia dupla do ADN é reduzida. A inibição do MRE11 pelo Mirin também afecta o Npl1 ao perturbar a função do complexo MRN na reparação das quebras de cadeia dupla do ADN, impedindo assim o processo de reparação de que o Npl1 faz parte. A Nutlin-3, embora indiretamente, leva à estabilização e ativação do p53, o que pode resultar em resultados celulares que contornam as funções de reparação do ADN da Npl1.