MLL3 Inibidores

Os inibidores comuns do MLL3 incluem, entre outros, UNC1999 CAS 1431612-23-5, 9-[5-Deoxi-5-[[cis-3-[2-[6-(1,1-dimetiletil)-1H-benzimidazol-2-il]etil]ciclobutil](1-metiletil)amino]-β-D-ribofuranosil]-9H-purina-6-amina CAS 1380288-87-8, GSK126, (S)-2-(4-(4-Clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)acetamida CAS 202590-98-5 e SGC-CBP30 CAS 1613695-14-9.

A MLL3, também conhecida como leucemia de linhagem mista 3, é um membro da família MLL (leucemia de linhagem mista) de histona lisina metiltransferases. Estas enzimas desempenham um papel fundamental na regulação epigenética da expressão genética, catalisando a metilação das proteínas histonas, em especial da histona H3 lisina 4 (H3K4), uma modificação associada à ativação transcricional. O MLL3 está envolvido na deposição de marcas de mono-, di- e trimetilação na H3K4, que contribuem para a formação de estados de cromatina permissivos à transcrição, necessários para a ativação de programas de expressão genética essenciais para vários processos celulares, incluindo o desenvolvimento, a diferenciação e a proliferação. Como regulador epigenético fundamental, o MLL3 exerce as suas funções associando-se a complexos reguladores da transcrição e a enzimas modificadoras da cromatina, orquestrando o controlo espacial e temporal preciso dos padrões de expressão genética necessários para o funcionamento celular normal.

A inibição da atividade do MLL3 pode ser conseguida através de vários mecanismos que perturbam a sua função catalítica, as interacções proteína-proteína ou a localização subcelular. Uma estratégia comum envolve o desenvolvimento de inibidores de pequenas moléculas que têm como alvo o domínio SET catalítico da MLL3, bloqueando assim a sua atividade de metiltransferase e perturbando a deposição de marcas de metilo na histona H3. Além disso, a inibição das interacções proteína-proteína essenciais para a formação de complexos funcionais contendo MLL3 pode perturbar o seu recrutamento para genes-alvo e a subsequente modificação da cromatina. Além disso, a modulação das vias de sinalização a montante ou as modificações pós-traducionais que regulam a atividade do MLL3 também podem servir como meios eficazes de inibição. Ao interferir com a regulação epigenética da expressão génica mediada pelo MLL3, as estratégias de inibição oferecem vias para o estudo das consequências funcionais da desregulação do MLL3 e para a exploração de intervenções dirigidas a doenças associadas ao MLL3.