MLKL Ativadores

Os activadores MLKL comuns incluem, entre outros, o Z-VAD-FMK CAS 187389-52-2, o LCL-161 CAS 1005342-46-0, o Birinapant CAS 1260251-31-7, a cicloheximida CAS 66-81-9 e o AP 24534 CAS 943319-70-8.

A MLKL, ou mixed lineage kinase domain-like protein, é um componente crucial da via da necroptose. A ativação da MLKL resulta num processo de morte celular distinto da apoptose clássica. As substâncias químicas que activam a MLKL funcionam quer afectando diretamente o seu estado de fosforilação, quer modulando indiretamente os reguladores a montante da via da necroptose. A GSK'872 ativa a RIPK3, levando à subsequente fosforilação da MLKL. A inibição da via da apoptose, tal como acontece com o Z-VAD-FMK, pode deslocar a célula para a necroptose, promovendo assim a ativação do MLKL.

Curiosamente, a Necrostatina-1, embora seja um inibidor da RIPK1, pode por vezes empurrar as células para a necroptose e a ativação do MLKL quando determinados pontos de controlo apoptóticos estão comprometidos. Os miméticos do Smac, como o BV6, o LCL161 e o Birinapant, actuam antagonizando os IAPs (Inibidores das Proteínas da Apoptose), o que, por sua vez, facilita a formação do necrossoma, um complexo necessário para a ativação do MLKL. Além disso, certos agentes induzem a necroptose em resposta a stresses celulares ou a condições fisiológicas alteradas. Por exemplo, a cicloheximida e o sorafenib podem levar à ativação de MLKL, dependendo do contexto celular. Do mesmo modo, a tapsigargina e a tunicamicina induzem stress do retículo endoplasmático, que pode culminar em necroptose e subsequente ativação de MLKL.