MIB1 Ativadores

Os activadores comuns do MIB1 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a ionomicina CAS 56092-82-1, o cloridrato de isoproterenol CAS 51-30-9, o PMA CAS 16561-29-8 e o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5.

Os activadores de MIB1 são um grupo diversificado de compostos químicos que indiretamente aumentam a atividade da ubiquitina ligase de MIB1, uma proteína crítica para a regulação das vias de sinalização Notch entre as suas várias funções. A forskolina e o isoproterenol, através da sua ação no aumento dos níveis intracelulares de AMPc, activam a PKA que, por sua vez, pode fosforilar substratos que aumentam o papel funcional da MIB1 na ubiquitinação. A ionomicina e o A23187, ambos ionóforos de cálcio, aumentam os níveis de cálcio intracelular, activando potencialmente proteínas dependentes do cálcio que podem interagir com a atividade da MIB1 e modulá-la. O PMA ativa a PKC, que poderia fosforilar e alterar as proteínas que interagem com o MIB1, aumentando potencialmente a sua atividade de ubiquitina ligase. A EGCG inibe certas cinases, possivelmente reduzindo a inibição competitiva e, assim, promovendo indiretamente a atividade da MIB1. Os activadores da esfingosina-1-fMIB1 englobam um espetro de compostos químicos que aumentam indiretamente a atividade da ubiquitina ligase do MIB1 através da modulação de várias vias de sinalização. A forskolina e o isoproterenol elevam os níveis de AMPc intracelular, levando à ativação da PKA, que pode fosforilar substratos que interagem diretamente com a MIB1, facilitando assim o seu papel na ubiquitinação e subsequente regulação da sinalização do recetor Notch. A ionomicina e o A23187, como ionóforos de cálcio, aumentam a concentração de cálcio intracelular, potencialmente activando a quinase II dependente de calmodulina (CaMKII), que poderá fosforilar proteínas envolvidas nas vias mediadas por MIB1, potenciando o processo de ubiquitinação. O PMA, através da ativação da PKC, e o EGCG, através da inibição de cinases concorrentes, podem ambos levar a um aumento da função de ubiquitina ligase do MIB1 através da fosforilação de substratos que regulam a ubiquitinação.

Além disso, a molécula de sinalização lipídica Sphingosine-1-phosphate pode influenciar a atividade da MIB1 ao ativar receptores de sphingosine-1-phosphate, que desencadeiam efeitos a jusante com impacto na capacidade de ubiquitinação da proteína. O LY294002, ao inibir a PI3K, e o U0126, como inibidor da MEK, poderiam alterar as vias de sinalização celular, aumentando indiretamente a atividade da MIB1. Além disso, o SB203580, ao inibir a p38 MAPK, pode modificar as respostas ao stress celular e, consequentemente, aumentar a atividade da ubiquitina ligase da MIB1. A tapsigargina aumenta os níveis de cálcio intracelular através da inibição da SERCA, aumentando potencialmente a atividade da MIB1 através de vias de sinalização dependentes do cálcio. Por último, a Genisteína, através da sua ação inibidora da tirosina quinase, pode reduzir os eventos de fosforilação competitiva, favorecendo assim os processos de ubiquitinação mediados pela MIB1, levando a um aumento global da atividade funcional da MIB1.