KLHL32 Ativadores

Os activadores comuns do KLHL32 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o PMA CAS 16561-29-8, a ionomicina CAS 56092-82-1, o ácido okadaico CAS 78111-17-8 e a calicilina A CAS 101932-71-2.

Os activadores químicos da KLHL32 podem envolver-se numa variedade de vias celulares para aumentar a atividade desta proteína. A forskolina, um conhecido ativador da adenilato ciclase, leva a um aumento dos níveis de AMP cíclico (cAMP) na célula. O aumento do AMPc pode ativar a proteína quinase A (PKA), que pode fosforilar a KLHL32, aumentando assim potencialmente a sua atividade de ubiquitinação do substrato. Do mesmo modo, o análogo do AMPc 8-bromo AMPc pode ativar diretamente a PKA, levando à ativação da KLHL32 por fosforilação. Outro produto químico, o 12-miristato 13-acetato de forbol (PMA), funciona através da ativação da proteína quinase C (PKC). Foi demonstrado que a PKC fosforila uma série de substratos, e a sua ativação pode levar à fosforilação e subsequente ativação da KLHL32.

A ionomicina actua aumentando a concentração intracelular de cálcio, que, por sua vez, pode ativar as proteínas quinases dependentes de cálcio/calmodulina (CaMKs). Estas cinases são capazes de fosforilar a KLHL32, o que aumentaria a sua atividade. A tapsigargina contribui para a ativação do KLHL32 através de um mecanismo semelhante, inibindo a bomba SERCA e, consequentemente, aumentando os níveis de cálcio intracelular e activando as CaMK, que actuam então sobre o KLHL32. O peróxido de hidrogénio é uma espécie reactiva de oxigénio que pode desencadear vias de sinalização relacionadas com o stress oxidativo, levando à ativação de várias cinases que podem fosforilar a KLHL32. Numa abordagem diferente, a inibição das proteínas fosfatases PP1 e PP2A pelo ácido ocadaico e pela calicilina A resulta num aumento líquido da fosforilação de proteínas, o que inclui a possível ativação da KLHL32. A anisomicina, que ativa as proteínas quinases activadas pelo stress (SAPK), pode também levar à fosforilação da KLHL32 em resposta a sinais de stress celular. O cloreto de zinco, actuando como molécula de sinalização, pode iniciar uma cascata de acontecimentos que conduzem à ativação de cinases que podem fosforilar a KLHL32. Por último, a 15-desoxi-Delta(12,14)-prostaglandina J2 pode ativar o recetor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ), que influencia várias vias de sinalização que podem culminar na ativação de KLHL32, enquanto a Bisindolilmaleimida I pode levar indiretamente à ativação de KLHL32 ao inibir certas isoformas de PKC e potencialmente causar uma ativação compensatória de outras cinases que visam KLHL32.