KLHL12 Inibidores

Os inibidores comuns do KLHL12 incluem, entre outros, o bortezomib CAS 179324-69-7, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a epoxomicina CAS 134381-21-8, a lactacistina CAS 133343-34-7 e o ixazomib CAS 1072833-77-2.

Os inibidores químicos do KLHL12 funcionam através de vários mecanismos para impedir a sua atividade na célula. Os inibidores do proteassoma, como o Velcade, MG-132, Epoxomicina, Lactacistina, MLN2238, Carfilzomib, Oprozomib, Delanzomib, Marizomib e ONX 0914 funcionam segundo um princípio semelhante. Estes inibidores impedem a degradação proteasómica de proteínas que são normalmente ubiquitinadas pela KLHL12. A acumulação destes substratos no interior da célula pode resultar no sequestro da KLHL12, uma vez que esta se envolve com estas proteínas não degradadas, inibindo assim a sua capacidade de ubiquitinar substratos adicionais. Este método indireto de inibição baseia-se no conceito de que a acumulação de substratos da KLHL12 pode levar a um estrangulamento funcional, em que a proteína é incapaz de desempenhar o seu papel biológico normal de marcação de proteínas para degradação porque está ocupada com um excesso de proteínas previamente ubiquitinadas que não estão a ser eliminadas pelo proteassoma.

Outros inibidores afectam o processo de ubiquitinação mais a montante. Por exemplo, o Pyr-41 tem como alvo a enzima activadora de ubiquitina E1, uma enzima fundamental na cascata de ubiquitinação. Ao inibir esta enzima, o Pyr-41 bloqueia eficazmente o processo de ubiquitinação na sua fase inicial, impedindo a ativação da própria ubiquitina. Esta ação significa que a KLHL12 não pode cumprir a sua função de transferência da ubiquitina para os substratos porque a ubiquitina não é activada para conjugação. A auranofina, embora não seja um inibidor direto da via de ubiquitinação, pode alterar o ambiente redox dentro da célula. Uma vez que a função das proteínas, incluindo o processo de ubiquitinação, pode ser sensível aos estados redox, a modulação deste ambiente pela auranofina pode levar a uma inibição indireta da atividade da KLHL12. A alteração do estado redox pode afetar a estabilidade e a interação das proteínas, incluindo as envolvidas na via da KLHL12, interferindo assim com a capacidade da KLHL12 para ubiquitinar eficazmente os seus substratos.