KLHL10 Ativadores

Os activadores comuns do KLHL10 incluem, entre outros, o MG-132 [Z-Leu- Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a epoxomicina CAS 134381-21-8, o bortezomib CAS 179324-69-7, a lactacistina CAS 133343-34-7 e o MLN 4924 CAS 905579-51-3.

Os inibidores do proteassoma, como o MG132, a Epoxomicina, o Bortezomib, a Lactacistina e o Velcade, partilham um mecanismo de ação comum que envolve o bloqueio das funções proteolíticas do proteassoma. Esta inibição resulta na acumulação de proteínas na célula devido à redução da degradação das proteínas marcadas com ubiquitina. Este aumento dos níveis proteicos poderia estender-se à KLHL10, levando à sua presença e atividade acrescidas no meio celular. A acumulação de KLHL10, como consequência da inibição do proteassoma, facilita a sua ação sustentada na célula, permitindo-lhe potencialmente participar mais eficazmente nos seus processos celulares nativos, como as interacções proteína-proteína ou as vias de sinalização mediadas pela ubiquitina.

O MLN4924, o PYR-41 e o IU1 têm como alvo o próprio processo de ubiquitinação. O MLN4924 inibe a enzima activadora NEDD8, interrompendo o processo de neddilação que é crucial para a função das ubiquitina ligases cullin-RING, conduzindo assim potencialmente a uma estabilização do KLHL10. O PYR-41 impede a enzima activadora da ubiquitina E1, reduzindo a cascata de ubiquitinação logo no seu início. A IU1 inibe especificamente a deubiquitinase USP14, associada ao proteassoma, o que poderia resultar num aumento da concentração de KLHL10 ubiquitinado, aumentando efetivamente a sua atividade devido à redução da deubiquitinação. A cloroquina, conhecida pelo seu papel na inibição da autofagia, poderá também contribuir para a estabilização de proteínas celulares, incluindo a KLHL10, ao impedir a sua degradação lisossómica. O ALLN, um inibidor da calpaína com propriedades inibidoras do proteassoma, contribui ainda para o aumento da estabilidade das proteínas na célula, afectando potencialmente a taxa de renovação da KLHL10. O LiCl e o SB216763, que inibem a GSK-3, podem levar a uma diminuição da ubiquitinação e subsequente degradação dos substratos da GSK-3.