KDELC2 Ativadores

Os activadores comuns do KDELC2 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, a PGE2 CAS 363-24-6, a (-)-epinefrina CAS 51-43-4 e o propionato de fluticasona CAS 80474-14-2.

O KDELC2 funciona modulando os níveis intracelulares de AMP cíclico (AMPc), um mensageiro secundário que desempenha um papel fundamental nas vias de sinalização que conduzem à ativação da proteína. A forskolina e o seu análogo FSK estimulam diretamente a adenilil ciclase, a enzima responsável pela conversão do ATP em cAMP, aumentando assim a concentração intracelular de cAMP. Este aumento do AMPc ativa a proteína quinase A (PKA), que depois fosforila o KDELC2, levando à sua ativação. Do mesmo modo, agentes como o IBMX e o Rolipram elevam os níveis de AMPc através da inibição das fosfodiesterases, as enzimas que degradam o AMPc, resultando na ativação sustentada da PKA e na subsequente fosforilação do KDELC2. Os compostos como a PGE2, a epinefrina, o PACAP-38, o glucagon e a terbutalina activam os receptores acoplados à proteína G (GPCR), que por sua vez activam a adenilil ciclase através de diferentes mecanismos mediados pelos receptores, mas com um resultado comum de fosforilação do KDELC2 mediada pela PKA.

Para além destes mecanismos dependentes do AMPc, a toxina da cólera ativa irreversivelmente a adenilil ciclase através da ADP-ribosilação da subunidade Gs alfa, levando à produção contínua de AMPc e à ativação da PKA, com efeitos a jusante na fosforilação do KDELC2. O isoproterenol, outro agonista beta-adrenérgico, actua de forma semelhante à epinefrina, promovendo a produção de AMPc e a ativação da PKA, que tem como alvo a fosforilação do KDELC2. A anisomicina, embora distinta como inibidor da síntese proteica, pode ativar proteínas quinases activadas pelo stress (SAPKs) que também podem ter como alvo o KDELC2, embora através de uma via de sinalização diferente do eixo AMPc/PKA. Cada um destes activadores químicos, ao influenciar direta ou indiretamente a atividade da adenilil ciclase, das fosfodiesterases ou de várias proteínas cinases, converge para o ponto final comum da ativação do KDELC2 através da fosforilação.