JMJD3 Inibidores

Os inibidores comuns do JMJD3 incluem, entre outros, o GSK J1 CAS 1373422-53-7, o ácido 2,4-piridinodicarboxílico mono-hidratado CAS 207671-42-9, o ácido hidroxâmico da suberoilanilida CAS 149647-78-9, o dissulfiram CAS 97-77-8 e a 5′-desoxi-5′-metiltioadenosina CAS 2457-80-9.

A classe química dos "Inibidores da JMJD3" é caracterizada por compostos que podem interferir com a atividade enzimática da JMJD3, afectando assim o estado de metilação das proteínas histónicas. Estes inibidores funcionam através de vários mecanismos, incluindo a ligação direta ao local ativo da enzima, a quelação dos iões metálicos cataliticamente essenciais, a competição com co-factores ou substratos, ou actuando como análogos que imitam os substratos ou produtos naturais da reação enzimática. O efeito final destes inibidores é a manutenção de marcas de metilo na H3K27, que está associada à repressão da expressão genética. Os inibidores diretos, como a GSK-J1 e o seu pró-fármaco GSK-J4, foram concebidos para se ligarem especificamente ao local ativo da JMJD3, bloqueando a sua capacidade de desmetilar a H3K27me3. Os inibidores de largo espetro, como o IOX1 e o DMOG, são menos selectivos e inibem uma série de dioxigenases dependentes do 2-oxoglutarato, incluindo a JMJD3, competindo com o co-fator 2-oxoglutarato. Os ácidos hidroxâmicos funcionam quelando os iões de ferro que são cruciais para a atividade catalítica da JMJD3, bloqueando assim a reação de desmetilação. O dissulfiram e o bipiridil também actuam por quelação de metais, interrompendo a atividade enzimática metal-dependente da JMJD3.

Os mecanismos de inibição indireta envolvem a modulação de vias celulares que afectam a atividade da JMJD3. Por exemplo, ao interferir com a síntese de S-adenosilmetionina (SAM), um dador universal de metilo, compostos como a metiltioadenosina podem influenciar indiretamente a atividade da JMJD3 e o estado de metilação das histonas. Do mesmo modo, os compostos que competem com o 2-oxoglutarato ou que se ligam ao ferro no local ativo da JMJD3 podem levar a uma diminuição global da atividade da JMJD3, afectando assim o equilíbrio dinâmico das marcas de metilo nas histonas e a expressão dos genes regulados pela metilação da H3K27me3. O desenvolvimento e o estudo de inibidores de JMJD3 são de interesse devido à sua capacidade de modular as marcas epigenéticas e, assim, alterar os perfis de expressão dos genes. A capacidade de manter a metilação de H3K27me3 tem implicações para o estudo da biologia do desenvolvimento, da oncogénese e de outros processos em que a regulação dos genes desempenha um papel crítico. A especificidade e a seletividade destes inibidores são cruciais para a sua utilidade na investigação, uma vez que os efeitos fora do alvo podem levar a consequências indesejadas devido ao papel omnipresente da metilação na regulação celular.