Jagged Inibidores

Os inibidores Jagged comuns incluem, entre outros, o DAPT CAS 208255-80-5, o LY411575 CAS 209984-57-6, o RO-4929097 CAS 847925-91-1, o MK-0752 CAS 471905-41-6 e o PF-3084014 CAS 1290543-63-3.

Os inibidores químicos de Jagged têm como alvo a interação da proteína com a via de sinalização Notch, um sistema de comunicação crítico dentro da célula que dita o destino celular através da regulação da expressão genética. Os inibidores da gama-secretase, como o DAPT, LY411575, RO4929097, MK-0752, PF-03084014, BMS-906024, DBZ, Avagacestat, Begacestat, Semagacestat, L-685.458 e MRK-560, são uma classe de compostos que inibem diretamente a divisão proteolítica de Jagged. Esta divisão é um passo essencial para a ativação do recetor Notch, uma vez que Jagged funciona como um fixador que tem de ser processado para ativar eventos de sinalização subsequentes. Entre esses inibidores, a divisão é impedida e a transdução de sinal que normalmente resultaria da interação Jagged-Notch é interrompida, inibindo assim o papel funcional de Jagged na cascata de sinalização.

O mecanismo de ação utilizado por esses inibidores envolve a ligação e a inibição da gama-secretase, um complexo enzimático responsável pela divisão de vários substratos, incluindo Jagged. A gama-secretase tem de dividir o Jagged para que este possa ativar o recetor Notch, que pode então se transloca para o núcleo e influenciar a transcrição dos genes. A inibição desta divisão através de compostos como o DAPT significa que Jagged é incapaz de contribuir para a ativação da sinalização Notch. Do mesmo modo, o LY411575 e o RO4929097 suprimem a função do Jagged ligando-se ao local ativado da gama-secretase, obstruindo assim a capacidade da enzima para processar o Jagged. Por sua vez, o MK-0752 e o PF-03084014 estabilizam a enzima numa forma que é incompetente para a divisão do substrato, impedindo assim o papel de Jagged na ativação do recetor Notch. Cada inibidor, embora variando na estrutura e possivelmente no modo preciso de ligação da gama-secretase, converge para o mesmo resultado: a inibição funcional de Jagged, obstruindo o seu processamento necessário e a interação com o recetor Notch.