HSP 90 Inibidores

Os inibidores comuns da HSP 90 incluem, entre outros, a Geldanamicina CAS 30562-34-6, o 17-DMAG, sal de cloridrato CAS 467214-21-7, o NVP-AUY922 CAS 747412-49-3, o Ganetespib CAS 888216-25-9 e o IPI-504 CAS 857402-63-2.

Os inibidores da HSP90 pertencem a uma classe de compostos químicos concebidos para atuar seletivamente sobre a Proteína de Choque Térmico 90 (HSP90), uma chaperone molecular crítica nas células. A HSP90 desempenha um papel vital na manutenção da homeostase proteica, facilitando a correcta dobragem, estabilização e maturação de um conjunto diversificado de proteínas clientes envolvidas em vários processos celulares. A função acompanhante da HSP90 é especialmente crucial para as proteínas clientes que são centrais para a transdução de sinal, regulação do ciclo celular e outras vias biológicas chave. Os inibidores da HSP90 são caracterizados pela sua capacidade de se ligarem ao local de ligação ao ATP do domínio N-terminal da HSP90, uma bolsa crucial que modula a atividade da acompanhante. Ao ligarem-se a este sítio, estes inibidores perturbam a função da HSP90, levando à desestabilização e degradação das suas proteínas clientes. Estruturalmente, os inibidores da HSP90 englobam um espetro de compostos quimicamente distintos com diferentes estruturas. Normalmente, partilham uma natureza mimética do ATP, o que lhes permite interagir competitivamente com a bolsa de ligação ao ATP. Esta interação impede a ligação protéica ao ATP e, subsequentemente, interfere com as alterações conformacionais necessárias para o correto dobramento e maturação da proteína cliente. A diversidade estrutural dos inibidores da HSP90 resulta de uma combinação de modificações químicas, modelação molecular e estudos da relação estrutura-atividade.

Mecanisticamente, os inibidores da HSP90 induzem uma cascata de eventos nas células. Após a ligação protéica à HSP90, estes inibidores comprometem a sua função acompanhante, resultando na exposição de regiões hidrofóbicas em proteínas clientes. Consequentemente, os mecanismos de controlo da qualidade celular reconhecem estas manchas hidrofóbicas expostas, marcando as proteínas clientes para ubiquitinação e subsequente degradação proteasómica. Este processo de degradação contribui para a desregulação de vias de sinalização críticas mediadas por estas proteínas cliente. O desenvolvimento de inibidores da HSP90 é sustentado por uma extensa investigação em biologia estrutural, química computacional e rastreio de elevado rendimento. Os cientistas utilizam técnicas avançadas, como a cristalografia de raios X e a espetroscopia de ressonância magnética nuclear, para elucidar as interacções entre a HSP90 e os seus inibidores a nível atómico. Este conhecimento orienta a conceção racional de novos inibidores com maior potência e seletividade. Em conclusão, os inibidores da HSP90 constituem uma classe quimicamente diversa de compostos que perturbam a função acompanhante da HSP90, visando a sua bolsa de ligação ao ATP. As suas interacções com a HSP90 conduzem à degradação de proteínas clientes críticas para vários processos celulares. Os conhecimentos estruturais e mecanísticos sobre os inibidores da HSP90 sublinham a intrincada interação entre a biologia química e as vias celulares, fazendo avançar a nossa compreensão dos mecanismos de dobragem, estabilidade e degradação das proteínas.