HIF-3α Ativadores

Os activadores comuns do HIF-3α incluem, entre outros, o cloreto de cobalto (II) CAS 7646-79-9, o mesilato de deferoxamina CAS 138-14-7, a valerofenona CAS 1009-14-9, o 1,4-DPCA CAS 331830-20-7 e a hipoxantina CAS 68-94-0.

Os activadores do HIF-3α são uma classe de compostos que afectam indiretamente a estabilidade e a atividade do HIF-3α, principalmente através da inibição das enzimas do domínio da prolil hidroxilase (PHD), que são responsáveis pela degradação das subunidades do HIF-α em condições normais de oxigénio. Ao inibir as PHD, estes compostos impedem a hidroxilação do HIF-α, que é um pré-requisito para o seu reconhecimento e degradação pela proteína von Hippel-Lindau (VHL). A acumulação de subunidades de HIF-α, incluindo HIF-3α, na presença destes inibidores facilita a sua dimerização com HIF-β e a subsequente ativação de genes responsivos à hipoxia.

Os mecanismos através dos quais estes produtos químicos actuam incluem a imitação de condições de hipóxia, a quelação de cofactores essenciais das PHDs e a alteração da dinâmica da sinalização intracelular. O cloreto de cobalto, por exemplo, simula a hipóxia ao inibir as PHDs, estabilizando assim as subunidades HIF-α. Os quelantes de ferro, como a deferoxamina, privam as PHDs de ferro, necessário para a sua atividade enzimática, conduzindo de forma semelhante à ativação do HIF-3α. Outros compostos, como a dimetiloxalilglicina e o DMOG, inibem diretamente a atividade das PHD, resultando num aumento dos níveis de HIF-3α. Compostos como FG-4592 e ML228 foram desenvolvidos com foco em outras subunidades HIF, mas podem influenciar os níveis de HIF-3α através de mecanismos compensatórios dentro da célula. É importante notar que estes compostos têm efeitos múltiplos nas células e que a sua influência no HIF-3α é uma consequência indireta dos seus mecanismos de ação primários.