HECTD2 Ativadores

Os activadores comuns de HECTD2 incluem, entre outros, a tricostatina A CAS 58880-19-6, a 5-azacitidina CAS 320-67-2, o butirato de sódio CAS 156-54-7, a forskolina CAS 66575-29-9 e o ácido retinóico, todos trans CAS 302-79-4.

Os activadores HECTD2 formam uma nova classe química concebida para aumentar especificamente a atividade da HECTD2, uma E3 ubiquitina ligase com domínio HECT (Homólogo ao E6-AP Carboxyl Terminus). Estas proteínas desempenham papéis cruciais na via da ubiquitinação, um processo de modificação pós-traducional que visa a degradação das proteínas, regula a atividade das proteínas e afecta vários processos celulares, incluindo a progressão do ciclo celular, a reparação do ADN e a transdução de sinais. A lógica subjacente ao desenvolvimento de activadores HECTD2 reside no seu potencial para modular o processo de ubiquitinação de forma a promover a degradação de proteínas patológicas envolvidas em processos patológicos. O passo inicial na descoberta de activadores da HECTD2 envolve técnicas de high-throughput screening (HTS), que permitem a identificação de compostos capazes de aumentar a atividade enzimática da HECTD2. Este rastreio visa identificar moléculas capazes de se ligar à HECTD2 e de melhorar a sua interação com enzimas ou substratos conjugadores de ubiquitina E2, aumentando assim a eficiência da ubiquitinação do substrato e a sua orientação para a degradação proteasómica.

Na sequência da identificação de potenciais activadores através de HTS, são realizados estudos de relação estrutura-atividade (SAR) para aperfeiçoar e otimizar as estruturas químicas destes compostos para aumentar a sua atividade, especificidade e biodisponibilidade. Os estudos SAR envolvem a modificação sistemática das estruturas químicas dos activadores identificados para explorar a forma como as alterações na sua estrutura afectam a capacidade de aumentar a atividade do HECTD2. Através deste processo, o objetivo é desenvolver activadores com maior potência e seletividade para a HECTD2, minimizando os potenciais efeitos fora do alvo. São utilizadas técnicas avançadas de biologia estrutural, incluindo a cristalografia de raios X e a espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), para elucidar as interacções moleculares entre a HECTD2 e os activadores. A compreensão destas interacções a nível atómico é fundamental para a conceção racional de activadores mais eficazes. Além disso, são utilizados ensaios celulares para avaliar o impacto biológico da ativação da HECTD2, verificando se o aumento da atividade da HECTD2 conduz aos resultados celulares desejados, como o aumento da degradação de substratos específicos implicados em vias de doença. Através de uma abordagem abrangente que combina síntese química orientada, análise estrutural aprofundada e validação funcional, os activadores HECTD2 são desenvolvidos com o objetivo de modular com precisão o sistema ubiquitina-proteassoma.