H3-K9-HMTase Inibidores

Os inibidores comuns da H3-K9-HMTase incluem, entre outros, a chaetocina CAS 28097-03-2, o cloridrato de BIX01294 CAS 1392399-03-9, o UNC0638 CAS 1255580-76-7, o Epz004777 CAS 1338466-77-5 e o dicloridrato de quinacrina CAS 69-05-6.

Os inibidores químicos da H3-K9-HMTase incluem uma variedade de compostos que interagem com a proteína de diferentes formas para reduzir a sua atividade enzimática. A chaetocina é um desses inibidores que se liga diretamente ao local ativo da H3-K9-HMTase, obstruindo assim a capacidade da enzima para transferir grupos metilo para o resíduo de lisina 9 da histona H3. Do mesmo modo, o BIX-01294 compete tanto com o substrato peptídico como com o cofator S-adenosilmetionina (SAM), crucial para a transferência do grupo metilo, o que resulta numa diminuição da atividade de metilação da enzima. O UNC0638, embora tenha uma maior especificidade em relação à SETDB1 HMTase, inibe a H3-K9-HMTase impedindo a enzima de interagir com os seus substratos, reduzindo assim a metilação das histonas.

Para além destes inibidores directos, outros compostos podem inibir a atividade da H3-K9-HMTase através de diferentes mecanismos. O EPZ004777, por exemplo, pode ligar-se à bolsa de ligação SAM da H3-K9-HMTase e impedir que o cofator participe no processo de metilação. O IOX1, embora seja principalmente um inibidor das oxigenases dependentes do 2-oxoglutarato, pode aumentar a marca de metilação visada pela H3-K9-HMTase, reduzindo indiretamente a sua atividade funcional ao limitar a disponibilidade de desmetilação das histonas. A 3-Deazaneplanocina A (DZNep) esgota os níveis celulares de SAM, indispensável para a ação metiltransferase da H3-K9-HMTase. A quinacrina altera a estrutura da cromatina através da sua intercalação com o ADN, o que pode inibir a H3-K9-HMTase ao tornar o seu substrato, a histona, menos acessível. A sinefungina compete com a SAM pelo local ativo de várias metiltransferases, incluindo a H3-K9-HMTase, inibindo assim o processo de metilação. Além disso, os inibidores da DNA metiltransferase, como a decitabina e o RG108, podem afetar indiretamente a H3-K9-HMTase, alterando a paisagem epigenética e a disponibilidade de substrato. Por último, o dialdeído de adenosina aumenta os níveis de S-adenosil-homocisteína, um produto inibidor das metiltransferases dependentes de SAM, o que também pode resultar na inibição funcional da H3-K9-HMTase. Cada uma destas substâncias químicas interage com a enzima ou com as suas vias associadas para inibir o funcionamento correto da H3-K9-HMTase, impedindo a metilação da histona H3 na nona posição da lisina.