GPR42 Ativadores

Os activadores comuns do GPR42 incluem, entre outros, o ácido butírico CAS 107-92-6, o ácido acético CAS 64-19-7, o ácido litocólico CAS 434-13-9, o ácido quenodesoxicólico, ácido livre CAS 474-25-9 e a forskolina CAS 66575-29-9.

Os activadores GPR42 são uma classe de agentes químicos concebidos para interagir especificamente com o recetor GPR42 e aumentar a sua atividade. O GPR42, um membro da família dos receptores acoplados à proteína G (GPCR), é um recetor estreitamente relacionado com o GPR41, também conhecido como recetor de ácidos gordos livres 3 (FFAR3). Sabe-se que estes receptores são activados por ácidos gordos de cadeia curta (SCFA) que são produzidos principalmente pela fermentação de fibras alimentares no intestino pela microbiota residente. Os activadores do GPR42 podem ser moléculas que imitam o efeito dos ligandos naturais ou dos AGCC, facilitando a ativação do recetor e as cascatas de sinalização intracelular subsequentes. O desenvolvimento de tais activadores requer uma compreensão pormenorizada do domínio de ligação ao ligando do recetor e das alterações conformacionais necessárias para a ativação. Para conceber moléculas eficazes, os investigadores terão de aprofundar a estrutura tridimensional do recetor e a dinâmica da interação entre o GPR42 e os seus activadores.

A identificação e otimização dos activadores do GPR42 envolveria normalmente um processo iterativo de estudos da relação estrutura-atividade (SAR), em que os químicos sintetizam uma gama de compostos químicos com variações nas suas estruturas para determinar as características necessárias para a ativação do recetor. Os primeiros resultados podem ser encontrados através do rastreio de alto rendimento de bibliotecas químicas para identificar compostos que provocam uma resposta das células que expressam o GPR42. Estes activadores iniciais seriam então optimizados para uma maior potência e seletividade através de abordagens de química medicinal. No plano experimental, vários ensaios in vitro, como os que medem os níveis de segundos mensageiros (por exemplo, AMPc, fluxo de Ca2+), seriam essenciais para avaliar a capacidade destes compostos para ativar o GPR42. Além disso, o estudo da interação destes activadores com o GPR42, utilizando métodos biofísicos como a ressonância plasmónica de superfície (SPR) ou a espetroscopia de ressonância magnética nuclear (RMN), poderia fornecer informações sobre o mecanismo e a cinética da ligação. Através de investigações tão pormenorizadas, os cientistas não só obteriam uma compreensão mais profunda da ativação do GPR42, como também criariam uma plataforma para o desenvolvimento de activadores mais sofisticados, capazes de interagir com o recetor com elevada precisão.