GPR22 Inibidores

Os inibidores comuns do GPR22 incluem, entre outros, a toxina da tosse convulsa (proteína activadora das ilhotas) CAS 70323-44-3, YM 254890 CAS 568580-02-9, Suramin sódica CAS 129-46-4, Gö 6983 CAS 133053-19-7 e Clozapina CAS 5786-21-0.

O GPR22 é um recetor acoplado à proteína G (GPCR) que, quando ativado, pode sinalizar através de múltiplas vias, incluindo as mediadas pelas proteínas Gi/o, Gq e Gs. Os inibidores acima enumerados foram identificados com base na sua capacidade de perturbar aspectos específicos destas vias de sinalização, inibindo assim a atividade funcional do GPR22. Por exemplo, a toxina da tosse convulsa e o GDP-beta-S são ambos capazes de inibir a interação entre as proteínas Gi/o e o GPR22, com a toxina da tosse convulsa a causar uma modificação irreversível das proteínas G e o GDP-beta-S a atuar como um análogo do GDP, impedindo a troca de GTP necessária para a ativação. Por outro lado, o YM-254890 e o U73122 têm como alvo as vias mediadas por Gq, inibindo a função das proteínas Gq e da fosfolipase C, respetivamente, levando a uma redução da cascata de sinalização que envolve a mobilização de cálcio, um processo que o GPR22 pode iniciar.

Além disso, a clozapina e a suramina funcionam como antagonistas do GPR22, impedindo a ligação do fixador, enquanto o ML297 modula indiretamente a excitabilidade celular controlada pelo GPR22 através da ativação dos canais GIRK. A Toxina da Cólera, através da sua ação sobre as proteínas Gs, poderia levar a um estado de dessensibilização dos receptores, diminuindo assim a atividade do GPR22. O Go 6983 e o M119K afectam a sinalização subsequentes à ativação do GPR22, com o Go 6983 a inibir a proteína quinase C, que está envolvida na fosforilação de proteínas-alvo após a ativação do GPR22, e o M119K a inibir as funções da subunidade beta-gama da proteína G. O BIM-46174 interrompe a sinalização da proteína G de forma mais ampla, inibindo a reassociação Gα-Gβγ, uma etapa essencial para a função GPR22. Por último, o rompimento das balsas lipídicas pela palmitoil-DL-carnitina altera os domínios da membrana cruciais para a localização e função do GPR22, fornecendo assim um meio indireto de inibição. Entre esses compostos, cada um, através das suas interacções únicas com o próprio GPR22 ou com as suas moléculas de sinalização associadas, contribui para a carteira de potenciais inibidores do GPR22.