GnT-IVB Inibidores

Os inibidores comuns da GnT-IVB incluem, entre outros, a swainsonina CAS 72741-87-8, a desoxinojirimicina CAS 19130-96-2, a castanospermina CAS 79831-76-8, o cloridrato de desoximaniojirimicina CAS 84444-90-6 e o celgosivir.

Os inibidores químicos da GnT-IVB funcionam principalmente através da perturbação da disponibilidade do substrato da enzima, que é essencial para a sua atividade de glicosiltransferase. A swainsonina, por exemplo, impede a função da manosidase II, levando a uma acumulação de glicoproteínas mal dobradas. Esta perturbação impede a formação de glicoproteínas de substrato que a GnT-IVB normalmente modifica. Do mesmo modo, a desoxinojirimicina e a castanospermina, ambos inibidores da glucosidase, impedem a dobragem e a montagem correctas das glicoproteínas ligadas a N, que são substratos cruciais para a GnT-IVB. Ao impedir o processamento de N-glicanos, estes inibidores limitam a disponibilidade de substrato para a GnT-IVB, inibindo assim indiretamente a sua atividade. Tanto o pró-fármaco celgosivir, um derivado da castanospermina, como o salacinol inibem as alfa-glucosidases, o que leva a uma dobragem incorrecta das glicoproteínas e a uma menor disponibilidade de substrato para a GnT-IVB.

Outros inibidores, como o miglitol e a voglibose, também têm como alvo as enzimas alfa-glucosidase envolvidas no corte das estruturas dos glicanos nas glicoproteínas, reduzindo ainda mais o conjunto de substratos para a GnT-IVB. A inibição da O-GlcNAcase pelo PUGNAc pode elevar a modificação O-GlcNAc das proteínas, o que pode interferir com o processamento dos N-glicanos necessários para os substratos da GnT-IVB. A kifunensina, um inibidor da manosidase I, impede o processamento de oligossacáridos nas glicoproteínas, levando a uma diminuição dos N-glicanos complexos de que a GnT-IVB depende para a sua função. A nojirimicina, com um mecanismo de inibição semelhante, impede a maturação dos N-glicanos. Por último, a isofagomina, ao inibir a glucosidase, impede a dobragem e o processamento adequados das glicoproteínas, reduzindo assim a eficácia da GnT-IVB ao reduzir o conjunto disponível de glicoproteínas substrato. Coletivamente, estes inibidores químicos visam diferentes aspectos do processamento e maturação das glicoproteínas, que são passos críticos na produção de substratos da GnT-IVB, inibindo assim eficazmente a atividade da enzima.