GGtase-α Inibidores

Os inibidores comuns da GGtase-α incluem, entre outros, Manumycin A CAS 52665-74-4, GGTI 298 CAS 1217457-86-7, Decylubiquinone CAS 55486-00-5, FTI-277 sal de trifluoroacetato CAS 170006-73-2 (base livre) e D-Limonene CAS 5989-27-5.

Os inibidores químicos da geranilgeraniltransferase tipo I (GGtase-α) utilizam uma variedade de mecanismos para interferir com a sua função. A manumicina A, o GGTI-298, o GGTI-DU40 e o FTI-277 actuam diretamente sobre a enzima para impedir a sua ação. A manumicina A consegue isso bloqueando seletivamente as actividades da farnesiltransferase e da geranilgeraniltransferase, que são vitais para a modificação pós-traducional das proteínas. O GGTI-298 e o GGTI-DU40 inibem a GGtase-α ligando-se ao seu sítio ativo, competindo com substratos naturais e impedindo assim a enzima de ligar grupos geranilgeranilo às proteínas alvo. O FTI-277, embora seja conhecido principalmente pela sua inibição de outra enzima, a farnesiltransferase, também apresenta a capacidade de inibir a GGtase-α, impedindo a capacidade da enzima de modificar as proteínas. O L-778,123 é outro inibidor direto que se liga ao local catalítico da GGtase-α, bloqueando a transferência de grupos geranilgeranilo para substratos proteicos, o que é um passo crucial para a sua função nas vias de sinalização.

Por outro lado, a Decilubiquinona, o Álcool Perílico, o Limoneno, o Ácido Zaragózico A, o Bifosfonato de Digeranilo, a Terbinafina e o Benzilato de Quinuclidinilo afectam indiretamente a atividade da GGtase-α. A decilubiquinona actua como um análogo dos substratos naturais da enzima, inibindo assim a transferência de grupos geranilgeranilo. O álcool perílico e o limoneno actuam, respetivamente, diminuindo os níveis de isoprenóides e interferindo na via do mevalonato, o que leva a uma redução da disponibilidade de geranilgeranil pirofosfato, o substrato da GGtase-α. O ácido zaragózico A, ou esqualestatina, bloqueia a síntese de farnesil pirofosfato, um precursor do geranilgeranil pirofosfato, prejudicando assim a função da enzima. O digeranil bifosfonato imita a estrutura do substrato da enzima, impedindo a modificação correcta das proteínas. A terbinafina inibe a enzima esqualeno epoxidase na via de biossíntese do colesterol, que está a montante da produção do substrato da GGtase-α. Por último, o benzilato de quinuclidinilo pode perturbar a via de biossíntese de isoprenóides através dos seus efeitos anticolinérgicos, levando à redução da disponibilidade de substrato para a GGtase-α e, consequentemente, da sua atividade na geranilgeranilação de proteínas.