GATC Inibidores

Os inibidores comuns do GATC incluem, entre outros, o metotrexato CAS 59-05-2, a 5-azacitidina CAS 320-67-2, a 5-Aza-2′-Deoxicitidina CAS 2353-33-5, a zebularina CAS 3690-10-6 e o RG 108 CAS 48208-26-0.

Os inibidores químicos do GATC podem impedir a sua função através de vários mecanismos que envolvem a interferência na síntese do ADN e nos processos de metilação. O metotrexato visa diretamente a via de síntese da timidina, inibindo competitivamente a diidrofolato redutase (DHFR), que é vital para a síntese do ADN, limitando assim a disponibilidade do trifosfato de timidina (TTP), um substrato necessário para a replicação do ADN e, subsequentemente, para a atividade de metilação do GATC. Do mesmo modo, a 5-Azacitidina e a Decitabina actuam como análogos de nucleósidos que são incorporados no ADN e no ARN. Estes compostos inibem as metiltransferases do ADN, reduzindo assim a metilação do ADN, que é crucial para a função do GATC. Ao alterar os padrões normais de metilação, a capacidade do GATC para interagir com o ADN e exercer os seus efeitos de metilação é inibida.

A zebularina e o RG108, ambos inibidores da DNA metiltransferase, impedem a metilação do DNA, criando um cenário de metilação anormal em que o GATC não pode desempenhar o seu papel normal na metilação do DNA. O SGI-1027 também inibe as DNA metiltransferases, o que reduz a metilação da qual o GATC depende para a sua atividade. A procaína e a hidralazina, embora não sejam específicas de nenhuma metiltransferase do ADN, reduzem a metilação global do ADN, o que levaria a uma diminuição da atividade de metilação funcional do GATC. O galato de epigalocatequina impede ainda mais as DNA metiltransferases, resultando na inibição do GATC ao diminuir os substratos de DNA metilado necessários para a sua ação. A capacidade do dissulfiram para quelar o cobre, um cofator essencial para muitas enzimas, pode interferir com a atividade catalítica do GATC que requer iões metálicos. A mitramicina A liga-se preferencialmente a sequências ricas em GC no ADN, o que impede as proteínas, incluindo o GATC, de acederem aos seus alvos no ADN, inibindo assim a sua atividade. Por último, a citarabina, um nucleósido análogo da citidina, incorpora-se no ADN e perturba as polimerases do ADN. Esta perturbação da replicação do ADN pode inibir o GATC, impedindo a progressão normal das forquilhas de replicação, onde o GATC estaria normalmente ativado, dificultando assim a sua capacidade de participar na metilação do ADN.