FABP12 Inibidores

Os inibidores comuns do FABP12 incluem, entre outros, o inibidor da lipase THL CAS 96829-58-2, a solução de triacsina C em DMSO CAS 76896-80-5, o maleato de rac-perexilina CAS 6724-53-4, o sal sódico de (+)-Etomoxir CAS 828934-41-4 e a cerulenina (sintética) CAS 17397-89-6.

Os inibidores químicos da FABP12 actuam impedindo, direta ou indiretamente, a capacidade da proteína para ligar e transportar ácidos gordos, essenciais para a sua função biológica. O orlistato, um inibidor da lipase, reduz a degradação das gorduras, o que limita a disponibilidade de ácidos gordos livres para a FABP12, levando a uma inibição funcional, uma vez que a proteína não pode funcionar sem os seus substratos. Da mesma forma, a Triacsina C e o Etomoxir têm como alvo enzimas ascendentes à função da FABP12 - acil-CoA sintetase de cadeia longa e carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1), respetivamente. Ao inibir essas enzimas, ambos os produtos químicos diminuem a produção ou a utilização de acil-CoA e ácidos gordos, privando assim o FABP12 dos substratos necessários. A perhexilina também inibe a CPT1, mas através de um mecanismo diferente que leva a um elevado nível de concentração de ácidos gordos citosólicos, potencialmente saturando a FABP12 e prejudicando a sua função de transportam, ao sobrecarregar a proteína com um excesso de fixadores.

De forma semelhante, o oleato de sulfo-N-succinimidilo (SSO) inibe o transporte de ácidos gordos para as células, o que reduziria a concentração intracelular de ácidos gordos disponíveis para a FABP12 se ligar. Esta falta de disponibilidade de substrato pode levar diretamente à inibição funcional da FABP12. A cerulenina, ao impedir a sintase dos ácidos gordos, reduz de forma semelhante o fornecimento endógeno de ácidos gordos, que são cruciais para o funcionamento da FABP12. Tanto a TTA como a GSK2194069 perturbam o metabolismo dos ácidos gordos, mas em pontos diferentes. A TTA inibe a oxidação mitocondrial de ácidos gordos, enquanto a GSK2194069 inibe a sintase de ácidos gordos, resultando ambos em níveis alterados de ácidos gordos que podem levar à inibição da FABP12 por desequilíbrio de substratos. O BMS-309403 actua mais diretamente, uma vez que compete com os fixadores naturais de ácidos gordos da FABP12 ligando-se à sua bolsa de ácidos gordos, o que poderia impedir a FABP12 de se ligar aos seus substratos naturais. O PF-06424439, um inibidor da diacilglicerol aciltransferase, reduz a síntese de triglicéridos, o que pode levar a um aumento relativo dos níveis de ácidos gordos livres, saturando potencialmente o FABP12 com excesso de fixadores e inibindo assim a sua função. O A-967079 e o MK-886 inibem a amida hidrolase dos ácidos gordos e a proteína activadora da 5-lipoxigenase, respetivamente, provocando alterações no equilíbrio celular dos ácidos gordos e dos seus derivados, que podem inibir indiretamente a FABP12, alterando a disponibilidade ou a composição dos seus fixadores.