ERp72 Ativadores

Os activadores comuns do ERp72 incluem, entre outros, a tapsigargina CAS 67526-95-8, a tunicamicina CAS 11089-65-9, a brefeldina A CAS 20350-15-6, a 2-desoxi-D-glicose CAS 154-17-6 e o (meta)arsenito de sódio CAS 7784-46-5.

Os activadores do ERp72 abrangem uma gama diversificada de compostos que podem induzir ou aumentar a atividade funcional do ERp72, uma proteína que desempenha um papel fundamental na resposta do retículo endoplasmático ao stress e na resposta às proteínas desdobradas (UPR) que lhe está associada. Por exemplo, a tapsigargina aumenta os níveis de cálcio intracelular inibindo a Ca2+ ATPase do retículo sarco/endoplasmático (SERCA), o que provoca stress do RE e, subsequentemente, aumenta a atividade da ERp72 para contrariar os efeitos prejudiciais da depleção de cálcio na dobragem das proteínas. A tunicamicina, ao inibir a glicosilação ligada à N, impõe um stress semelhante ao ER, o que resulta numa regulação positiva e num aumento da atividade do ERp72, na tentativa de resolver a acumulação de glicoproteínas mal dobradas. Outros compostos, como a Brefeldina A, o Ditiotreitol (DTT) e a 2-Deoxi-D-glicose, exercem os seus efeitos através de mecanismos diferentes, mas convergem para o resultado comum de promover o stress do RE. A brefeldina A perturba o transporte de proteínas entre o ER e o aparelho de Golgi, o DTT interfere com a formação de ligações dissulfureto no ER e a 2-Deoxi-D-glicose inibe a glicosilação adequada - tudo isto aumenta a procura da atividade chaperona do ERp72 à medida que a célula tenta restaurar a homeostase. Os inibidores do proteassoma, como o MG132, provocam a acumulação de proteínas mal dobradas no interior do ER, o que pode sobrecarregar a maquinaria de dobragem das proteínas, levando a um aumento da atividade do ERp72, uma vez que a proteína trabalha para redobrar ou degradar estas proteínas mal dobradas. Os stressores metálicos, como o arsenito e o cloreto de cádmio, provocam stress oxidativo e perturbam a homeostase do cálcio, respetivamente, o que exige um maior envolvimento da ERp72 na gestão da dobragem das proteínas.

A atividade do ERp72 é também reforçada por substâncias químicas que afectam a via de degradação das proteínas. Por exemplo, a Eeyarestatin I inibe a degradação associada ao ER (ERAD), conduzindo a um aumento da carga de proteínas mal dobradas no ER e a uma subsequente regulação positiva da atividade do ERp72 para gerir esta carga proteica. Do mesmo modo, a Geldanamicina liga-se à Hsp90, uma chaperona que, quando inibida, pode causar uma acumulação de proteínas não dobradas, exigindo indiretamente um aumento da função do ERp72. A capacidade da cloroquina para alterar o ambiente do RE, alterando os seus níveis de pH, também contribui para o desdobramento de proteínas, aumentando a necessidade das capacidades de desdobramento de proteínas do ERp72. Cada um destes compostos, através dos seus impactos únicos nas funções celulares e moleculares, contribui, em última análise, para o reforço do papel do ERp72 na manutenção da homeostase proteica no retículo endoplasmático.