ERH Ativadores

Os activadores comuns de ERH incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o dibutiril-cAMP CAS 16980-89-5, a ionomiacina, o ácido livre CAS 56092-81-0, o PMA CAS 16561-29-8 e o ácido okadaico CAS 78111-17-8.

Os activadores químicos da ERH funcionam através da modulação de várias vias de sinalização que afectam a atividade da ERH, quer por interação direta quer por efeitos secundários nos seus parceiros de interação. A forskolina e o Dibutiril-CAMP, ao aumentarem os níveis intracelulares de cAMP, levam à ativação da PKA, que é conhecida por fosforilar uma série de substratos. Esta cascata de fosforilação pode ativar o ERH, reforçando o seu papel funcional na célula. Do mesmo modo, a ionomicina, ao aumentar os níveis de cálcio intracelular, pode ativar cinases dependentes do cálcio, capazes de modificar as proteínas que interagem com o ERH ou que o regulam, potenciando assim a atividade do ERH. O Phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) ativa a PKC, que fosforila proteínas que podem fazer parte da rede reguladora da ERH, ampliando assim a sua capacidade funcional. O ácido ocadaico, ao inibir as proteínas fosfatases, assegura um estado de fosforilação mais elevado das proteínas celulares, que pode incluir o ERH ou as suas proteínas associadas, levando a um aumento da atividade do ERH. A esfingosina-1-fosfato liga-se a receptores acoplados à proteína G, iniciando cascatas de sinalização que podem culminar na ativação do ERH, modificando a sua interação com outras proteínas de sinalização.

Além disso, os inibidores selectivos da quinase, como a Staurosporina, em baixas concentrações, e o galato de epigalocatequina (EGCG) podem alterar subtilmente o equilíbrio dos eventos de fosforilação celular, promovendo assim indiretamente a atividade da ERH através da alteração do ambiente de sinalização. A utilização de análogos do cAMP, como o 8-Bromo-cAMP, corrobora ainda mais o papel da PKA no reforço da função do ERH através de mecanismos dependentes da fosforilação. A bisindolilmaleimida I, apesar da sua ação inibidora sobre a PKC, poderia aumentar a atividade da ERH desencadeando vias compensatórias na rede de sinalização da célula. Os inibidores que visam as vias MAPK e PI3K, como o U0126 e o LY294002, respetivamente, apontam para o intrincado equilíbrio das vias de sinalização celular que, quando perturbadas, podem levar à ativação preferencial das vias que envolvem a ERH. Estes produtos químicos, através das suas acções moleculares específicas, amplificam o papel funcional da ERH, influenciando a rede de vias de sinalização em que a ERH está integrada, sem necessidade de um aumento da sua expressão ou ativação direta.