DET1 Inibidores

Os inibidores comuns do DET1 incluem, entre outros, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, a Lactacistina CAS 133343-34-7, a Epoxomicina CAS 134381-21-8, o Bortezomib CAS 179324-69-7 e o Carfilzomib CAS 868540-17-4.

Os inibidores químicos da DET1 podem exercer os seus efeitos inibitórios através de uma variedade de mecanismos associados à perturbação das vias de degradação das proteínas. Os inibidores do proteassoma, como MG132, ALLN, Lactacistina, Epoxomicina, Bortezomib, Carfilzomib e Ixazomib, funcionam bloqueando a atividade proteolítica do proteassoma 26S, um complexo enzimático responsável pela degradação das proteínas ubiquitinadas. Uma vez que se sabe que a DET1 está envolvida na ubiquitinação de proteínas, a inibição do proteassoma por estes produtos químicos pode levar à acumulação de proteínas ubiquitinadas. Esta acumulação pode incluir proteínas reguladoras capazes de se ligarem à DET1 e inibirem a sua atividade, impedindo assim a DET1 de desempenhar o seu papel na via ubiquitina-proteassoma. A acumulação destas proteínas ubiquitinadas no interior da célula é, por conseguinte, um aspeto fundamental da forma como estes inibidores podem inibir funcionalmente a DET1.

Outros inibidores, como a cloroquina e a 3-metiladenina, visam a autofagia, um processo de degradação celular que funciona em paralelo com o sistema ubiquitina-proteassoma. Ao inibir a autofagia, estes produtos químicos podem provocar um aumento dos níveis de proteínas celulares, incluindo as que podem interagir com a DET1 e inibi-la. A cloroquina aumenta o pH lisossómico, perturbando a função lisossómica e a degradação autofágica das proteínas, enquanto a 3-Metiladenina inibe a PI3K de classe III, uma enzima fundamental para o início da autofagia. Do mesmo modo, a Concanamicina A e a Bafilomicina A1 inibem a bomba de protões V-ATPase, impedindo assim a acidificação das vesículas, crucial para a função lisossomal. Esta inibição pode afetar indiretamente a função da DET1, alterando o ambiente de degradação das proteínas celulares. Por último, o E-64, como inibidor da cisteína protease, pode levar à perturbação da via de degradação das proteínas, o que pode resultar na acumulação de proteínas celulares que podem inibir a DET1.