CREB Ativadores

Os activadores CREB comuns incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, o IBMX CAS 28822-58-4, o rolipram CAS 61413-54-5, o KT 5720 CAS 108068-98-0 e o monofosfato de 8-bromoadenosina 3',5'-cíclico CAS 76939-46-3.

Os activadores CREB englobam um grupo diversificado de compostos químicos que orquestram o aumento da atividade transcricional do CREB através de vias de sinalização multifacetadas. A forskolina, uma referência na ativação da adenilil ciclase, conduz a uma cascata de eventos intracelulares que começam com o aumento dos níveis de AMPc, que por sua vez ativa a proteína quinase A (PKA). A PKA fosforila o CREB, especificamente em Ser133, uma modificação fundamental que aumenta a capacidade do CREB de regular a expressão genética. Complementando a forskolina, o IBMX e o Rolipram exercem os seus efeitos inibindo a atividade da fosfodiesterase, impedindo assim a degradação do AMPc e mantendo a ativação da PKA. Esta inibição não específica e selectiva convergem, respetivamente, para a fosforilação do CREB, mantendo a sua prontidão transcricional. Afinando ainda mais a atividade do CREB, o Sp-cAMPS e o 8-Br-cAMP, ambos resistentes às fosfodiesterases, servem como activadores directos da PKA, assegurando assim uma ativação prolongada do CREB. Os activadores CREB são um conjunto de compostos químicos que reforçam significativamente a atividade do CREB através de vários mecanismos celulares, assegurando o reforço do seu papel de fator de transcrição. A forskolina, ao regular positivamente a adenilil ciclase, aumenta as concentrações intracelulares de AMPc, levando à ativação da PKA, que por sua vez fosforila o CREB, amplificando assim a sua eficácia transcricional. O IBMX e o Rolipram, que inibem a degradação do AMPc, perpetuam assim a fosforilação do CREB mediada pela PKA. O Sp-cAMPS e o 8-Br-cAMP, ambos análogos do AMPc, permitem contornar os mecanismos de degradação, activando diretamente a PKA e assegurando uma ativação transcricional sustentada do CREB. Da mesma forma, o Dibutiril AMPc, outro análogo do AMPc, permeia as membranas celulares para elevar a atividade da PKA, culminando no aumento da funcionalidade do CREB.

Outros compostos como o H89, apesar de inibirem principalmente a PKA, podem levar a respostas celulares compensatórias que, em última análise, aumentam a atividade do CREB. O ácido ocadaico, ao inibir fosfatases como a PP1 e a PP2A, impede a desfosforilação do CREB, mantendo assim o seu estado ativo. A PGE2, através da sua interação com os receptores EP2 e EP4, desencadeia um aumento dos níveis de AMPc, facilitando ainda mais a ativação do CREB através da PKA. O ativador Epac 007, ao ter como alvo a via de sinalização Epac, potencia indiretamente a atividade do CREB através de efectores a jusante. A anisomicina, normalmente um inibidor da síntese proteica, ativa as proteínas quinases activadas pelo stress, o que pode levar à fosforilação do CREB através das vias de resposta ao stress. Por último, o LY294002, um inibidor da PI3K, tem o potencial de ativar o CREB através de vias compensatórias em determinados contextos celulares, ilustrando a intrincada rede de mecanismos reguladores através dos quais a atividade do CREB pode ser reforçada.