CELF5 Inibidores

Os inibidores comuns de CELF5 incluem, entre outros, a leptomicina B CAS 87081-35-4, a mitoxantrona CAS 65271-80-9, a α-manitina CAS 23109-05-9, a actinomicina D CAS 50-76-0 e a DRB CAS 53-85-0.

Os inibidores químicos da CELF5 actuam através de vários mecanismos para impedir a sua função no processamento do ARN. A leptomicina B, por exemplo, tem como alvo a exportina 1 (CRM1), uma proteína fundamental na via de exportação nuclear. Ao inibir a CRM1, a leptomicina B pode provocar a retenção nuclear da CELF5, impedindo-a assim de desempenhar as suas funções típicas no citoplasma. Do mesmo modo, a Mitoxantrona, através da sua intercalação com o ADN e da inibição da topoisomerase II, perturba a síntese e a reparação do ADN. Esta alteração do ambiente nuclear pode afetar indiretamente a CELF5, modificando os mecanismos de controlo pós-transcricional que requerem a atividade da CELF5. Outro inibidor, a alfa-amanitina, inibe diretamente a RNA polimerase II, crucial para a síntese de ARNm, reduzindo assim a disponibilidade de substratos de ARN para a CELF5, o que, por sua vez, afecta as actividades de ligação e processamento de ARN da CELF5. A actinomicina D também se liga ao ADN, mas fá-lo no complexo de iniciação da transcrição, o que impede o alongamento da cadeia de ARN pela ARN polimerase, resultando numa redução dos substratos de ARN necessários para a função da CELF5.

Mais abaixo na linha dos inibidores relacionados com a transcrição, o DRB e o Flavopiridol inibem a transcrição mediada pela RNA polimerase II, o que pode diminuir a transcrição dos RNAs que a CELF5 deve ligar e regular, inibindo assim a sua função. A camptotecina e o etoposido, ambos inibidores da topoisomerase, causam danos no ADN, o que pode perturbar os processos de transcrição e, subsequentemente, impedir a interação da CELF5 com as transcrições de ARN. A ampla inibição das polimerases I, II e III do ARN pela triptolida e a inibição selectiva das polimerases alfa e delta do ADN pela afidicolina conduzem a uma diminuição geral da síntese de ARN, afectando o conjunto de moléculas de ARN disponíveis para a ação da CELF5. A cordicepina, devido à sua semelhança estrutural com a adenosina, actua como um terminador de cadeia durante a síntese de ARN, o que reduz o comprimento e a quantidade de transcrições de ARN para ligação e regulação de CELF5. Por último, a estabilização do complexo clivável da topoisomerase II pelo ICRF-193 resulta na inibição da transcrição, que pode inibir indiretamente a CELF5 ao interferir com a maturação das transcrições de ARN que a CELF5 regula normalmente.