CD40L Inibidores

Os inibidores comuns do CD40L incluem, entre outros, a Ciclosporina A CAS 59865-13-3, o FK-506 CAS 104987-11-3, a Rapamicina CAS 53123-88-9, a Ascomicina CAS 104987-12-4 e a Curcumina CAS 458-37-7.

Os inibidores químicos do fixador CD40 (CD40L) utilizam vários mecanismos moleculares para impedir as vias de sinalização cruciais para a expressão e função desta proteína. A ciclosporina A e o FK506 (tacrolimus) inibem diretamente a fosfatase calcineurina depois de se ligarem às respectivas imunofilinas, a ciclofilina e a FKBP12. Esta inibição impede a desfosforilação e a subsequente translocaçao nuclear do fator nuclear das células T activadas (NF-AT), um fator de transcrição essencial para iniciar a transcrição de CD40L. A ascomicina, que partilha semelhanças estruturais com o FK506, também se liga ao FKBP12 para exercer a sua ação inibidora sobre a calcineurina, conduzindo assim a um bloqueio semelhante do NF-AT e a uma regulação negativa da expressão do CD40L.

Simultaneamente, a rapamicina, embora também forme um complexo com o FKBP12, diverge no seu modo de ação ao visar especificamente a via do alvo mamífero da rapamicina (mTOR), um eixo regulador diferente da ativação das células T. Isto resulta na supressão da expressão de CD40L através da inibição de uma via paralela à visada pelos inibidores da calcineurina. Outros inibidores químicos, como o PD98059, o SP600125 e o SB203580, têm como alvo várias proteínas quinases activadas por mitogénio (MAPK), como a MEK, a JNK e a p38 MAPK, respetivamente. Estas cinases fazem parte de cascatas de sinalização intrincadas que, quando inibidas, reduzem a ativação de factores de transcrição responsáveis pelo suprarregulado do CD40L. A Wortmannin e o LY294002 são inibidores da fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), que funcionam através da obstrução da via PI3K/Akt, atenuando assim os sinais celulares necessários para a expressão do CD40L. Por outro lado, a curcumina e o resveratrol actuam a montante, inibindo a ativação do NF-κB, outro fator de transcrição envolvido na regulação do CD40L. Coletivamente, estes inibidores químicos convergem em pontos nodais críticos dentro das redes de sinalização celular para reduzir eficazmente a presença funcional de CD40L sem influenciar os seus mecanismos de transcrição genética.