Cbl-3 Inibidores

Os inibidores comuns de Cbl-3 incluem, entre outros, o Imatinib CAS 152459-95-5, o Dasatinib CAS 302962-49-8, o Nilotinib CAS 641571-10-0, o AP 24534 CAS 943319-70-8 e o Sorafenib CAS 284461-73-0.

Os inibidores químicos da Cbl-3 funcionam interferindo com as vias de sinalização e as actividades enzimáticas que são cruciais para o seu papel de proteína-ligase ubiquitina E3. O imatinib, o dasatinib, o nilotinib, o ponatinib e o bosutinib são inibidores da tirosina quinase que podem impedir a fosforilação de proteínas que normalmente seriam reconhecidas e ubiquitinadas pela Cbl-3, inibindo assim a sua capacidade de marcar estes substratos para degradação. A inibição da quinase ABL pelo imatinib e pelo nilotinib, bem como das quinases da família Src pelo dasatinib e pelo bosutinib, desactiva os eventos de sinalização dependentes da fosforilação que são necessários para a ativação completa da Cbl-3. Do mesmo modo, a inibição de quinase de largo espetro do Ponatinib inclui ABL, que é essencial para o recrutamento e funcionamento correto de Cbl-3 na sinalização celular.

O sorafenib e o sunitinib, como inibidores da tirosina-quinase do recetor com alvos múltiplos, podem interromper as cascatas de fosforilação de que a Cbl-3 faz parte. Ao bloquear estas cinases, estes inibidores podem limitar a disponibilidade de substratos fosforilados activos para a Cbl-3, reduzindo assim a sua atividade de ubiquitinação. O erlotinib e o gefitinib inibem especificamente o recetor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), um substrato conhecido da Cbl-3, o que dificulta o processo de internalização e degradação do recetor mediado pela Cbl-3. Ao impedirem a ativação do EGFR, o Erlotinib e o Gefitinib prejudicam indiretamente a capacidade da Cbl-3 para ubiquitinar e regular o turnover deste recetor. O lapatinib estende este efeito inibitório ao HER2 e ao EGFR, alargando ainda mais o âmbito da inibição contra os receptores substratos da Cbl-3. A inibição do VEGFR, do EGFR e do RET pelo vandetanib pode levar a uma diminuição da ubiquitinação destas cinases mediada pela Cbl-3, interrompendo assim as vias de sinalização que dependem da Cbl-3 para a renovação e a desregulação do recetor. Por último, o crizotinib, ao inibir a c-Met e a ALK, pode alterar a interação entre estas cinases e a Cbl-3, prejudicando potencialmente a ubiquitinação e a degradação dos receptores que a Cbl-3 tem como alvo.