Os activadores da catepsina D incluem um conjunto diversificado de substâncias químicas que podem ativar indiretamente a catepsina D através da modulação de várias vias celulares. Compostos como o ácido retinóico e a dexametasona podem influenciar a expressão genética através da interação com receptores nucleares, conduzindo à ativação da catepsina D. Do mesmo modo, o EGF e a genisteína estão envolvidos na sinalização do fator de crescimento, afectando as vias do fator de crescimento epidérmico (EGF) e da tirosina quinase, respetivamente, facilitando assim a ativação da catepsina D. A rapamicina, o LY294002 e o SB203580 actuam através da inibição de vias específicas: mTOR, PI3K e p38 MAPK, respetivamente, conduzindo a uma sequência de efeitos a jusante que incluem a ativação da catepsina D.
Os inibidores da histona desacetilase, como a tricostatina A e o butirato de sódio, manipulam a estrutura da cromatina, modulando assim a expressão dos genes, incluindo a expressão da catepsina D. Entretanto, a forskolina é notável pela sua capacidade de aumentar os níveis celulares de AMPc, afectando assim uma série de vias de sinalização que levam à ativação da catepsina D. O H-89, como inibidor da PKA, acrescenta outra camada de complexidade ao alterar a sinalização relacionada com o AMPc.
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