caspase-13 Inibidores

Os inibidores comuns da caspase-13 incluem, entre outros, o inibidor da caspase-3 CAS 210344-95-9, o inibidor da caspase-8 II CAS 210344-98-2, o Q-VD-OPH CAS 1135695-98-5, o Emricasan CAS 254750-02-2 e o VX-765 CAS 273404-37-8.

Os inibidores químicos da caspase-13 podem influenciar a sua atividade de várias formas, dependendo das interacções e processos moleculares específicos a que se destinam. Z-DEVD-FMK, Z-VDVAD-FMK, Z-LEHD-FMK e Z-IETD-FMK são inibidores baseados em péptidos que imitam os substratos naturais das caspases. Estes inibidores ligam-se irreversivelmente à cisteína do sítio ativo da caspase-13, que é crucial para a sua atividade de protease. O Z-DEVD-FMK, por exemplo, é tradicionalmente conhecido pela sua extremamente afinidade com a caspase-3, mas também pode inibir a caspase-13 devido à semelhança dos sítios de reconhecimento do substrato entre estas caspases. A Z-VDVAD-FMK funciona de forma semelhante, modificando covalentemente o local ativado e impedindo assim a caspase-13 de dividir os seus substratos específicos, resultando na inibição do seu papel na apoptose. O Z-LEHD-FMK actua de forma ascendente, ligando-se à caspase-9, que é um conhecido iniciador da cascata de caspases que acaba por ativar a caspase-13. A inibição da caspase-9 impede assim a ativação da caspase-13. O Z-IETD-FMK tem como alvo a caspase-8, uma protease que pode ativar a forma proenzimática da caspase-13 e, ao obstruir esta ativação, inibe indiretamente a caspase-13.

Outros inibidores, como o Q-VD-OPh, o Emricasan e o VX-765, têm um espetro mais alargado de inibição da caspase. O Q-VD-OPh pode inibir a caspase-13 ligando-se diretamente ao seu local ativo, impedindo a divisão proteolítica dos substratos da caspase-13. O Emricasan impede a formação do apoptossoma, evitando assim a ativação subsequente da caspase-13. O VX-765 inibe seletivamente a caspase-1, que está envolvida na via do inflamassoma; ao fazê-lo, pode inibir indiretamente a ativação da caspase-13, uma vez que a via do inflamassoma é conhecida por ativar caspases subsequentes, como a caspase-13. Outros inibidores químicos, como o crizotinib, a partenolida, o PD98059, o SB203580 e o SP600125, visam diferentes vias de sinalização que influenciam indiretamente a atividade da caspase-13. O crizotinib, ao inibir o linfoma anaplásico de grandes células ALK-positivo, pode reduzir a ativação das caspases subsequentes, incluindo a caspase-13. A partenolida tem como alvo a via do NF-kB, um regulador crucial da apoptose, e, ao fazê-lo, modula as vias celulares que controlam a ativação da caspase, levando à diminuição da ativação da caspase-13. PD98059, SB203580 e SP600125 inibem várias cinases como MEK, p38 MAPK e JNK, respetivamente, que fazem parte das vias de sinalização envolvidas na resposta ao stress e na apoptose. A sua inibição pode levar à redução da ativação da caspase-13, uma vez que esta proteína está situada a jusante destas cascatas de sinalização. Ao visar estas vias, os compostos podem diminuir os eventos celulares que resultam na ativação da caspase-13, inibindo assim funcionalmente a caspase-13.