C9orf46 Ativadores

Os activadores comuns do C9orf46 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, IBMX CAS 28822-58-4, PMA CAS 16561-29-8, galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5 e D-eritro-esfingosina-1-fosfato CAS 26993-30-6.

Os activadores de C9orf46 (PLGRKT) englobam uma seleção de compostos químicos que potenciam indiretamente a atividade funcional desta proteína através de diversas vias de sinalização. A forskolina e o IBMX elevam os níveis intracelulares de cAMP, o que leva à ativação da PKA e potencialmente da PKG. A PKA, por sua vez, pode fosforilar vários substratos que podem fazer parte da cascata de sinalização que envolve a C9orf46 (PLGRKT), aumentando assim a sua atividade. O papel da PMA como ativador da PKC sugere que esta poderia fosforilar substratos que interagem ou regulam a C9orf46 (PLGRKT), enquanto a inibição da quinase pelo galato de epigalocatequina poderia reduzir a regulação negativa desta proteína, promovendo a sua ativação. O LY294002 e o U0126 alteram as vias PI3K-AKT e MEK-ERK, respetivamente, o que pode mudar a sinalização celular de forma a favorecer a ativação da C9orf46 (PLGRKT). A esfingosina-1-fosfato poderia envolver a C9orf46 (PLGRKT) através da sua sinalização mediada por receptores ou por efectores a jusante, e os moduladores de cálcio A23187 e Thapsigargin poderiam aumentar a atividade da proteína influenciando as vias de sinalização dependentes do cálcio.

A modulação da dinâmica da sinalização intracelular por estes activadores sugere uma rede complexa de vias que convergem na C9orf46 (PLGRKT) para aumentar a sua atividade funcional. A inibição da p38 MAPK pelo SB203580, a inibição da quinase de largo espetro pela Staurosporina e a inibição da tirosina quinase pela Genisteína fornecem um mecanismo pelo qual o equilíbrio da sinalização celular pode ser inclinado para favorecer a ativação do C9orf46 (PLGRKT). No caso do SB203580 e do U0126, a inibição de vias de sinalização MAPK competitivas regula potencialmente vias alternativas das quais o C9orf46 (PLGRKT) faz parte, levando à sua ativação indireta. Do mesmo modo, a Estaurosporina e a Genisteína podem ativar seletivamente os processos relacionados com o C9orf46 (PLGRKT), levantando a inibição exercida por cinases específicas. Coletivamente, estes activadores químicos, através de efeitos específicos na sinalização celular, facilitam o reforço das funções mediadas pelo C9orf46 (PLGRKT), sustentando a intrincada rede de sinalização intracelular que rege a dinâmica celular.