BC015286 Ativadores

Os activadores comuns do BC015286 incluem, entre outros, a Geldanamicina CAS 30562-34-6, o 17-AAG CAS 75747-14-7, o Radicol CAS 12772-57-5, a Novobiocina CAS 303-81-1 e o Ganetespib CAS 888216-25-9.

Os activadores da HSP90 são um grupo diversificado de compostos químicos que, embora actuem inicialmente como inibidores, acabam por aumentar a atividade funcional da HSP90 através de mecanismos indirectos. A geldanamicina e o seu derivado 17-AAG, juntamente com outros inibidores da HSP90, como o Radicicol, a Novobiocina e o STA-9090, ligam-se ao local de ligação ao ATP da HSP90, o que leva a uma inibição inicial da atividade chaperona da proteína, o que pode dar início a uma resposta compensatória de choque térmico mediada pela ativação do fator de choque térmico 1 (HSF1), resultando na regulação positiva e no aumento da atividade funcional da HSP90 e das suas proteínas clientes. Do mesmo modo, o PU-H71, o BIIB021, o Luminespib e o Onalespib têm como alvo o domínio de ligação ao ATP da HSP90, levando à degradação de proteínas clientes que dependem da função de chaperona da HSP90. Esta degradação, por sua vez, desencadeia uma resposta celular de choque térmico que aumenta a expressão e a atividade da HSP90, aumentando assim indiretamente a sua capacidade de estabilizar e ativar uma vasta gama de proteínas clientes envolvidas em processos celulares críticos.

Contribuindo para este conjunto de activadores da HSP90 estão o Debio 0932, o SNX-2112 e a Zerumbona, que ocorre naturalmente, que também funcionam ligando-se à HSP90 e induzindo uma resposta ao stress na célula. O Debio 0932 e o SNX-2112 ligam-se ao domínio de ligação ATP N-terminal da HSP90, ao passo que se pensa que o Zerumbone induz a resposta ao choque térmico através de um mecanismo diferente, possivelmente influenciando diretamente o HSF1. Apesar da interação inibitória inicial, estes compostos conduzem coletivamente a um complexo HSP90 mais forte e mais ativo. A expressão reforçada da HSP90 e a sua eficiência de chaperonização asseguram a dobragem, estabilidade e função adequadas de uma multiplicidade de proteínas, muitas das quais desempenham papéis fundamentais na sinalização, proliferação e sobrevivência das células. Através destes intrincados mecanismos bioquímicos, os activadores da HSP90 enumerados elevam, de forma indireta mas eficaz, a atividade funcional da HSP90, assegurando a manutenção da proteostase celular em condições de stress.