Aut7 Ativadores

Os activadores Aut7 comuns incluem, mas não se limitam a D-(+)-Trealose anidra CAS 99-20-7, Rapamicina CAS 53123-88-9, Lítio CAS 7439-93-2, Nicotinamida CAS 98-92-0 e Carbamazepina CAS 298-46-4.

Os activadores de Aut7 são uma coleção diversificada de compostos químicos que, através dos seus mecanismos distintos, melhoram o processo autofágico em que Aut7 desempenha um papel enzimático crítico. O fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P), ao recrutar proteínas efectoras para as estruturas autofágicas, facilita diretamente a localização e a atividade de Aut7 na nucleação de vesículas. Do mesmo modo, a trealose, ao induzir a agregação de proteínas, necessita da atividade de conjugação do Aut7 para a formação de autofagossomas, enquanto que a rapamicina, ao inibir aAut7 Os activadores englobam uma variedade de compostos químicos que aumentam a atividade funcional do Aut7 através da sua interação com vias de sinalização específicas e processos biológicos essenciais para a autofagia. O fosfatidilinositol 3-fosfato (PI3P), como um lípido de sinalização fundamental, recruta proteínas que são críticas para as estruturas autofágicas iniciais, facilitando assim o passo de nucleação de vesículas que é fortemente dependente da atividade de Aut7. A trealose, um dissacárido, promove a autofagia desencadeando a agregação de proteínas mal dobradas destinadas à degradação, um processo que requer a atividade de conjugação de Aut7 para a formação de autofagossomas. A rapamicina e a perifosina funcionam como indutores de autofagia, inibindo a via mTOR, o que leva à ativação de processos a jusante, em que a atividade da enzima E1-like da Aut7 é vital para a expansão e o fecho do autofagossoma. O lítio, a carbamazepina e a metformina, através de diferentes vias, convergem todos para aumentar a formação de autofagossomas, com o lítio a atuar através da inibição da inositol monofosfatase, a carbamazepina através da modulação da sinalização do inositol e do AMPc e a metformina a ativar a AMPK, que subsequentemente inibe a sinalização do mTOR.

A nicotinamida, um ativador da Aut7, ao inibir a SIRT1, leva à desacetilação de proteínas cruciais para a maturação dos autofagossomas, uma etapa em que a Aut7 é indispensável. O verapamil, um bloqueador dos canais de cálcio, induz indiretamente a autofagia através da modulação dos níveis de cálcio intracelular, facilitando assim o papel do Aut7 na formação dos fagóforos. O Spautin-1, ao inibir peptidases específicas da ubiquitina, leva a um aumento dos níveis de PI3P, o que favorece a formação de autofagossomas mediada por Aut7. A espermidina e o resveratrol, cada um através de mecanismos únicos que envolvem a modulação dos estados de acetilação das proteínas, promovem a autofagia, aumentando assim as reacções de conjugação essenciais mediadas por Aut7. A espermidina consegue este objetivo através da inibição das histonas acetiltransferases, enquanto o resveratrol ativa a SIRT1, levando ambos a um estado hipoacetilado que favorece a função da Aut7 no fluxo autofágico. Coletivamente, estes activadores de Aut7 demonstram a intrincada regulação da autofagia e o papel fundamental de Aut7 neste processo celular essencial.