ASB-1 Ativadores

Os activadores comuns do ASB-1 incluem, entre outros, o MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6, o bortezomib CAS 179324-69-7, o inibidor da ubiquitina E1, PYR-41 CAS 418805-02-4, o inibidor XVI da JNK CAS 1410880-22-6 e o Wnt-C59 CAS 1243243-89-1.

Os activadores ASB-1 funcionam através da modulação do sistema ubiquitina-proteassoma (UPS), uma via crítica que gere a renovação das proteínas nas células. Compostos como o MG132, a Lactacistina e o Bortezomib funcionam como inibidores do proteassoma, o que leva à acumulação de proteínas ubiquitinadas. Esta acumulação pode aumentar a atividade funcional da ASB-1, uma vez que a atividade da proteína E3 ligase se torna mais crucial quando há mais substratos para processar. O aumento da presença destas proteínas ubiquitinadas pode sinalizar indiretamente a necessidade de uma maior atividade da ASB-1 para manter a proteostase celular. Neste contexto, o papel da ASB-1 é essencial para a degradação selectiva de proteínas, e a presença destes inibidores exige o aumento funcional da ASB-1 para lidar com o aumento da carga de proteínas destinadas à degradação.

Do mesmo modo, compostos como PYR-41, IU1, P22077 e MLN4924 são inibidores que têm impacto em diferentes enzimas envolvidas na via UPS, como as enzimas activadoras da ubiquitina (E1) e as enzimas desubiquitinadoras (DUBs). Ao inibir estas enzimas, provocam um aumento das proteínas ubiquitinadas, o que, tal como acontece com os inibidores do proteassoma, pode indicar a necessidade de aumentar a atividade da ASB-1. Por exemplo, a IU1 inibe a USP14, que, de outro modo, removeria a ubiquitina das proteínas, estabilizando assim as proteínas conjugadas com ubiquitina e exigindo indiretamente uma maior atividade das ubiquitina-ligases, como a ASB-1. O intrincado equilíbrio entre a ubiquitinação e a desubiquitinação é mantido por uma rede de enzimas, e a perturbação causada por estes inibidores pode levar a um estado celular em que a função da ASB-1 é indiretamente reforçada para restabelecer a homeostase. A inibição da enzima activadora NEDD8 pelo MLN4924 é particularmente significativa, uma vez que altera o estado de neddilação das ligases Cullin-RING, afectando indiretamente a paisagem de ubiquitinação e aumentando a atividade funcional do ASB-1.