ADCK2 Ativadores

Os activadores comuns da ADCK2 incluem, entre outros, a forskolina CAS 66575-29-9, a D-eritro-esfingosina-1-fosfato CAS 26993-30-6, o galato de (-)-epigalocatequina CAS 989-51-5, o resveratrol CAS 501-36-0 e o AICAR CAS 2627-69-2.

Os activadores do ADCK2 englobam uma variedade de compostos químicos que estimulam indiretamente a atividade funcional do ADCK2 através da sua influência em vias de sinalização distintas. A forskolina, ao aumentar os níveis intracelulares de cAMP, ativa a proteína quinase A (PKA), que pode fosforilar numerosas proteínas, incluindo o ADCK2, aumentando assim a sua atividade cinase. Do mesmo modo, a esfingosina-1-fosfato (S1P) liga os receptores acoplados à proteína G para estimular a sinalização PI3K/AKT, uma via de fosforilação em que a AKT pode visar e ativar o ADCK2. Outro polifenol, o galato de epigalocatequina (EGCG), actua como um inibidor da quinase, potencialmente aliviando a ativação indireta do ADCK2 ao atenuar a supressão dependente da fosforilação exercida por estas quinases. A ativação da sirtuína 1 (SIRT1) pelo resveratrol e a subsequente desacetilação/ativação da LKB1 conduzem à ativação da AMPK, que se crê aumentar a atividade da ADCK2 modulando a resposta da quinase ao estado energético celular. O análogo da adenosina AICAR também estimula a AMPK, influenciando ainda mais a atividade da ADCK2 através de processos de sinalização dependentes da energia. O LY294002 e o PD 98059, através dos seus efeitos inibitórios na PI3K e na MEK, respetivamente, podem permitir a amplificação da atividade da ADCK2 atenuando os mecanismos de feedback negativo nas respectivas vias.

Continuando com o tema da ativação indireta, a inibição das proteínas fosfatases PP1 e PP2A pelo ácido ocadaico resulta em níveis elevados de fosforilação na célula, o que poderia levar a um aumento da atividade do ADCK2 devido à diminuição das taxas de desfosforilação. O agonista beta-adrenérgico isoproterenol aumenta a produção de AMPc, que por sua vez ativa a PKA; esta cascata pode culminar na fosforilação e ativação do ADCK2. O IBMX aumenta os níveis de AMPc através da inibição das fosfodiesterases, facilitando assim a ativação da ADCK2 mediada pela PKA. O PMA, um ativador da PKC, leva a uma cascata de eventos de sinalização que têm o potencial de influenciar a atividade do ADCK2 através de vias de fosforilação. Por último, a ativação da AMPK pela metformina sugere uma ligação à ativação indireta do ADCK2, alterando a resposta da cinase a alterações nos níveis de energia celular, o que é fundamental para a sua função reguladora. No seu conjunto, estes activadores da ADCK2 actuam através de vários mecanismos para aumentar a atividade da cinase sem aumentar diretamente a sua expressão ou a sua ligação à própria proteína.