RASA4 억제제

일반적인 RASA4 억제제에는 FTI-277 트리플루오로아세테이트염 CAS 170006-73-2(유리 염기), GGTI 298 CAS 1217457-86-7, 로나파닙 CAS 193275-84-2, 티피파닙 CAS 192185-72-1 및 졸레드론산, 무수 CAS 118072-93-8 등이 포함되지만 이에 제한되지 않습니다.

RASA4의 화학적 억제제는 주로 RAS 단백질의 번역 후 처리 및 국소화를 표적으로 하며, 이는 이러한 단백질을 활성화하는 데 필수적인 RAS4의 역할에 필수적입니다. 로나파닙, 살리라시브, 티피파닙, 마누마이신 A, BMS-214662와 같은 파네실트랜스퍼라제 억제제는 RAS 단백질의 파네실화를 방해하는 방식으로 작용합니다. 효소에 의한 파르네실기의 첨가는 적절한 막 결합과 이후 RAS의 활성화에 매우 중요합니다. 이 과정을 방해함으로써 이러한 억제제는 RASA4의 GTPase 활성화 활동의 기질인 올바르게 국소화되고 성숙한 RAS 단백질의 가용성을 감소시킵니다. 결과적으로 RASA4는 주요 표적 없이 방치되어 RAS 신호의 RAS4 매개 활성화가 감소하게 됩니다.

파네실트랜스퍼라제 억제제 외에도 GGTI-298 및 L-778123과 같은 화합물은 RAS 단백질 국소화를 담당하는 또 다른 효소인 제라닐게라닐트랜스퍼라제를 표적으로 삼아 RAS 기능을 억제합니다. 이러한 억제제는 RAS가 원형질막에 정확하게 위치하지 못하게 함으로써 간접적으로 RASA4의 효능을 감소시킵니다. 또한 졸레드론산은 파르네실 및 제라닐게라닐 그룹의 생합성 경로의 상류 효소인 파르네실 디포스페이트 합성효소를 표적으로 하여 RAS 단백질의 번역 후 변형에 영향을 줌으로써 이러한 억제에 간접적으로 기여합니다. 반면에 PD 0325901 및 코비메티닙과 같은 MEK 억제제는 RAS 및 RASA4의 하류에서 작용합니다. 이러한 억제제는 MEK를 차단함으로써 RAS/MAPK 신호 캐스케이드를 차단하여 RASA4의 활동에 대한 기능적 수요를 감소시킬 수 있습니다. 이로 인해 신호 전달 과정에서 GAP 기능의 필요성이 낮아져 RASA4 매개 RAS 활성화가 감소할 수 있습니다.