VWA3A アクチベーター

一般的なVWA3A活性化剤としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、イオノマイシンCAS 56092-82-1、PMA CAS 16561-29-8、タプシガルギンCAS 67526-95-8、オカダ酸CAS 78111-17-8が挙げられるが、これらに限定されない。

VWA3Aの化学的活性化剤は、リン酸化によるタンパク質の活性化につながる細胞内事象のカスケードを開始することができる。フォルスコリンはそのような活性化因子の一つで、アデニルシクラーゼを直接刺激し、細胞内のサイクリックAMP（cAMP）レベルを上昇させる。上昇したcAMPはプロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、PKAはVWA3Aをリン酸化する。このカスケードは、最初のシグナル（フォルスコリン）が増幅されて重要な生物学的効果（VWA3Aの活性化）を生み出すという、古典的なセカンドメッセンジャーシステムの一例である。同様に、細胞透過性のcAMPアナログであるジブチリル-cAMPは、細胞の受容体を介したシグナル伝達を迂回し、PKAを直接活性化する。

VWA3Aが活性化されるメカニズムの幅をさらに広げているのが、細胞内カルシウムレベルを変化させる化学物質である。カルシウムイオノフォアとしてのイオノマイシンは、細胞膜を横切ってCa2+イオンを選択的に結合・輸送し、細胞内カルシウム濃度を上昇させる。このカルシウム上昇はカルモジュリン依存性プロテインキナーゼを活性化し、カルモジュリン依存性プロテインキナーゼはVWA3Aをリン酸化することができる。タプシガルギンは、小胞体／小胞体Ca2+ ATPase（SERCA）を阻害することによって作用し、細胞質カルシウムの持続的な上昇を引き起こし、これが再びVWA3Aの活性化につながる。別のカルシウムイオノフォアであるA23187やL型カルシウムチャネル活性化剤であるBAY K8644もまた、細胞内カルシウムレベルを上昇させ、同様のカルシウム介在性リン酸化経路を介してVWA3Aの活性化をもたらす可能性がある。さらに、プロテインキナーゼの直接活性化因子もVWA3Aのリン酸化に重要な役割を果たしている。フォルボール12-ミリスチン酸13-アセテート（PMA）および関連フォルボールエステルは、12-O-テトラデカノイルフォルボール13-アセテート（TPA）とともにプロテインキナーゼC（PKC）を活性化し、VWA3Aをリン酸化する。このPKCによる活性化は、VWA3Aの活性を制御する脂質依存性の経路を表している。一方、オカダ酸やカリクリンAのような化合物は、タンパク質を脱リン酸化する酵素であるプロテインホスファターゼ1および2Aを阻害する。これらのホスファターゼを阻害することにより、これらの化学物質はVWA3Aの脱リン酸化を防ぎ、リン酸化された活性状態を維持する。ストレス活性化プロテインキナーゼを活性化するアニソマイシンも、二次的なシグナル伝達カスケードの活性化を伴う可能性のあるストレス誘導経路を介してではあるが、VWA3Aのリン酸化状態に寄与している。