USP6阻害剤

一般的なUSP6阻害剤としては、WP1130 CAS 856243-80-6、P22077 CAS 1247819-59-5、NSC 632839 塩酸塩 CAS 157654-67-6、UCH-L1阻害剤 CAS 668467-91-2、IU1 CAS 314245-33-5が挙げられるが、これらに限定されない。

USP6の化学的阻害剤は、その脱ユビキチナーゼ活性を阻害する多様な作用機序を提供する。WP1130は、USP6に結合し、その脱ユビキチナーゼ機能を阻害することで、基質タンパク質からのユビキチンの切断を阻害する。同様に、P22077は共有結合的アプローチでUSP6の活性部位を修飾し、その活性を阻害して細胞内にユビキチン-タンパク質結合体を蓄積させる。この蓄積は、USP6によって制御されているタンパク質の正常なターンオーバーと機能に影響を与える可能性がある。NSC632839は、非共有結合戦略によりUSP6を阻害し、ユビキチン-タンパク質結合体を処理する酵素の能力を阻害する。一方、LDN-57444は、USP6の活性部位に不可逆的に結合し、持続的な阻害を引き起こし、タンパク質のターンオーバーにおける酵素の役割に影響を与える。

さらに、HBX 41108は、USP6の活性部位に直接結合し、その触媒機能を変化させることによって阻害剤として働く。別のアプローチでは、IU1はUSP14の選択的阻害剤ではあるが、ユビキチン・プロテアソーム系の全体的な動態を変化させることにより、間接的にUSP6の活性に影響を与え、細胞内でのUSP6の機能状態に不注意に影響を与える可能性がある。ML323はUSP1-UAF1複合体を標的としており、ユビキチン化経路が相互に関連しているため、USP6活性に下流で影響を及ぼす可能性がある。同様に、b-AP15は、プロテアソームと関連するUSP14とUCHL5を阻害することにより、間接的にUSP6に影響を与え、USP6が関与するユビキチン依存性分解経路に障害をもたらす。HBX19818は、もう一つの脱ユビキチン化酵素であるUSP7を特異的に標的としており、脱ユビキチン化酵素間の基質プロセシングの重複性により、USP6の活性に二次的な影響を及ぼす可能性がある。また、VLX1570は、プロテアソーム関連デユビキチン化酵素を標的とすることにより、間接的にUSP6に影響を及ぼすことが知られており、その結果、USP6が制御するユビキチン化タンパク質の量に影響を及ぼす。最後に、RA-9とSJB3-019AはUSP6の直接的阻害剤であり、RA-9は酵素の基質相互作用を阻害し、SJB3-019AはUSP6の活性部位システイン残基を共有結合で修飾し、両者ともUSP6の脱ユビキチン化酵素活性を著しく低下させる。