UBE3B阻害剤

一般的なUBE3B阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ラクタシスチン CAS 133343- 34-7、エポキシコミシン CAS 134381-21-8、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4 に限定されるものではない。

UBE3Bの化学的阻害剤は、プロテアソーム分解経路の破壊を通じて機能阻害効果を発揮することができる。例えば、MG132、ラクタシスチン、およびクラスト-ラクタシスチンβ-ラクトンは、ユビキチンタンパク質の分解を担う複合体であるプロテアソームを直接阻害する。この阻害は、そうでなければUBE3Bによる分解の標的となるタンパク質の蓄積を引き起こし、システムを事実上飽和させ、UBE3Bが分解のためにさらに基質をタグ付けする能力を間接的に阻害する。同様に、エポキソマイシンやボルテゾミブは、ポリユビキチン化タンパク質の分解に不可欠なプロテアソームのキモトリプシン様活性を特異的に標的とする。この活性を阻害することで、これらの阻害剤は細胞内にUBE3Bタグ付きタンパク質の蓄積を引き起こし、ユビキチン化機構を圧倒することでUBE3Bの正常なターンオーバーと機能を損なう可能性がある。

さらに、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、およびそれらの誘導体であるオプロゾミブやMLN9708などの阻害剤もプロテアソームを標的とする。そうすることで、UBE3Bによってタグ付けされたタンパク質を含むユビキチン結合タンパク質の分解を阻害する。ユビキチン化されたタンパク質が持続的に存在すると、UBE3Bのユビキチン化プロセスのダイナミクスが乱される可能性があるため、このことは、タンパク質を分解するためにタグを付けるというUBE3Bの機能的役割を間接的に阻害することにつながる。不可逆的プロテアソーム阻害剤であるデランゾミブとマリゾミブは、プロテアソームが一旦阻害されるとその機能を回復できないようにすることで、UBE3Bの基質の蓄積をさらに悪化させ、UBE3Bの下流作用の阻害を維持することができる。ボルテゾミブの別称であるベルケイドも同様に、ユビキチン化タンパク質の分解プロセスを停止させることでUBE3Bを阻害し、UBE3Bが維持するプロテオスタシスを破壊する。これらの化学物質はすべて、プロテアソームによる分解を阻害することで、細胞内のタンパク質の正常なターンオーバーを促進するUBE3Bの能力を間接的に阻害し、ユビキチン化サイクルを確実に破壊し、このサイクルにおけるUBE3Bの役割を機能的に阻害する。