UBB アクチベーター

一般的な UBB 活性化剤には、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407- -82-6、ゲルダナマイシン CAS 30562-34-6、過酸化水素 CAS 7722-84-1、酸化ヒ素(III) CAS 1327-53-3 に限定されるものではない。

UBB活性化剤は、化学物質のクラスとして存在するとすれば、ユビキチンB（UBB）タンパク質を特異的に標的とし、その活性を高める化合物であろう。UBBは、ユビキチンをコードするいくつかの遺伝子の一つであり、プロテアソーム分解、細胞内輸送、シグナル伝達経路の調節など、様々な細胞運命のために他のタンパク質をタグ付けする重要なタンパク質である。ユビキチン・プロテアソーム系は細胞機能の重要な制御因子であり、タンパク質の恒常性を維持し、タンパク質のターンオーバーを制御している。したがって、UBBの活性化因子は、その発現やタンパク質をタグ付けする効率を高めることになる。これらの活性化因子は、UBB遺伝子の転写を促進したり、UBB mRNAを安定化したり、翻訳プロセスを促進したり、あるいはユビキチンタンパク質そのものを安定化し、細胞内の全体的なユビキチンプールを増加させることによって作用する可能性がある。また、ユビキチン結合を担う酵素-E1活性化酵素、E2結合酵素、E3リガーゼ-を活性化し、タンパク質のユビキチン化率を高めることによっても作用する可能性がある。

UBB活性化因子の設計と研究には、タンパク質制御とユビキチン化過程の複雑さを考慮すると、微妙なアプローチが必要であろう。研究者はおそらく、UBBやユビキチン化基質のレベルを増加させる化合物をスクリーニングするin vitro研究から始めるだろう。活性化化合物が同定されれば、その化合物がUBB遺伝子、そのmRNA、ユビキチンタンパク質、あるいは関連するユビキチン化酵素と直接相互作用するのかどうかといった活性化の性質を明らかにするために、詳細な生化学的アッセイが必要となるだろう。X線結晶構造解析や核磁気共鳴(NMR)分光法などの構造生物学的アプローチは、UBBアクチベーターとその標的との分子間相互作用に関する洞察を得るために採用されうる。この理解によって、これらの化合物を改良し、その特異性と効力を向上させることが可能になる。さらに、UBB活性化剤の研究では、ユビキチン活性の増強がタンパク質のターンオーバー全体に及ぼす影響や、ユビキチンレベルの変化に応答して細胞が作動するフィードバック機構の可能性を決定するために、注意深い細胞アッセイが必要となるであろう。