TSA-1阻害剤

一般的なTSA-1阻害剤としては、ICI 182,780 CAS 129453-61-8、Andrographolide CAS 5508-58-7、PD 168393 CAS 194423-15-9、LY 294002 CAS 154447-36-6およびRapamycin CAS 53123-88-9が挙げられるが、これらに限定されない。

TSA-1の化学的阻害剤は、TSA-1の機能と活性を制御する様々な細胞内シグナル伝達経路との相互作用という観点から理解することができる。フルベストラントはエストロゲン受容体アンタゴニストとして作用するが、これはエストロゲンシグナル伝達がTSA-1の制御に関与していることから重要である。エストロゲン受容体を阻害することによって、フルベストラントは、この経路によって影響を受けるTSA-1を含むタンパク質に対する下流の作用を阻害する。同様に、アンドログラフォリドは、TSA-1を制御することが知られている経路であるNF-κB活性化を標的とすることにより、TSA-1を阻害する。この化合物は、NF-κBの活性化、ひいてはTSA-1の制御を確実に減少させる。

さらにシグナル伝達カスケードの下流では、PD168393とLY294002がそれぞれEGFRとPI3K経路に作用する。PD168393はEGFRキナーゼの非可逆的阻害剤であるため、TSA-1制御に関与するEGFRシグナル伝達経路を遮断し、間接的にTSA-1を阻害する。LY294002はPI3K/Akt経路を阻害し、生存シグナル伝達の低下をもたらし、間接的にTSA-1の機能に影響を与える。ラパマイシンとU0126もTSA-1の制御に関与する主要な経路を標的とする；ラパマイシンはPI3K/Akt経路の下流標的であるmTORを阻害し、U0126はMAPK/ERK経路内のMEKを阻害する。これらの作用はいずれも、TSA-1の制御に寄与する経路を破壊することによって、間接的にTSA-1を阻害することになる。GW5074、SP600125、SB203580は、MAPK経路内の異なるキナーゼに作用する阻害剤である。GW5074はc-rafキナーゼを阻害し、SP600125はJNKを阻害し、SB203580はp38 MAPKを阻害するが、これらはすべてTSA-1の制御に関連している。したがって、これらの阻害は、TSA-1に影響を与えるシグナル伝達に影響を与えることにより、間接的にTSA-1の活性を低下させる。もう一つのPI3K阻害剤であるワートマンは、この経路の活性を抑制し、間接的にTSA-1を阻害する。最後に、スニチニブとソラフェニブはマルチターゲットの受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。スニチニブはPI3K/AktとMAPKを含む経路を阻害し、ソラフェニブはMAPK経路内のRAFキナーゼを標的とする。これらのキナーゼを阻害することにより、TSA-1を制御するシグナル伝達を阻害し、タンパク質の機能を阻害する。