TRIM47阻害剤

一般的なTRIM47阻害剤には、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407 -82-6、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、エポキソマイシン CAS 134381-21-8、カーフィルゾミブ CAS 868540-17-4 に限定されるものではない。

TRIM47の化学的阻害剤は、主にユビキチン-プロテアソーム経路を阻害することによって機能する。TRIM47は、タンパク質を分解するためのタグ付けにおいて重要な役割を果たしている。ベルケイド、MG132、ラクタシスチン、エポキソマイシン、カーフィルゾミブ、オプロゾミブなどのプロテアソーム阻害剤は、ユビキチン化タンパク質を分解するプロテアソーム複合体を直接標的とする。プロテアソームに結合することにより、これらの阻害剤はTRIM47が破壊の目印をつけたタンパク質の分解を妨げる。その結果、これらのタンパク質が細胞内に蓄積されることになる。例えば、ベルケイドは可逆的にプロテアソームに結合し、ラクタシスチンは不可逆的に結合するが、それぞれ分解プロセスを阻害するという同様の目的を達成する。カルフィルゾミブもプロテアソームと不可逆的に結合し、可逆的阻害剤と比較して阻害効果が長持ちする。同様に、エポキソミシンはプロテアソームのキモトリプシン様活性を選択的に阻害する。これらの阻害剤は、プロテアソームのタンパク質分解機能を停止させることにより、ユビキチン化タンパク質を蓄積させ、TRIM47の制御的役割を効果的に阻害する。

対照的に、ネルフィナビルとウィザフェリンAは、ユビキチン-プロテアソーム系にも影響を与えるが、そのメカニズムは異なる。ネルフィナビルはプロテアソームと相互作用するが、主に細胞機能の他の領域での活性が認められている。ステロイド系ラクトンであるウィタフェリンAは、プロテアソームのもう一つの阻害剤であり、先に述べた化学物質と同様にユビキチン化タンパク質の蓄積をもたらす。別の面では、クロロキンとコンカナマイシンAはリソソーム分解経路を標的とする。クロロキンはリソソームのpHを上昇させ、TRIM47が標的とするタンパク質の分解に必要な環境に影響を与える。コンカナマイシンAは、リソソームの酸性化に必須なV-ATPaseを阻害し、リソソームの分解過程に極めて重要である。さらに、MLN4924は、TRIM47がE3ユビキチンリガーゼとして適切に機能するために不可欠なネディレーションプロセスを標的とする。NEDD8活性化酵素を阻害することにより、MLN4924はTRIM47の基質をユビキチン化する能力を破壊し、その機能を阻害する。最後に、エクセメスタンは、ホルモン経路に影響を与えることによってタンパク質レベルを変化させ、ユビキチン化とそれに続く分解のためにTRIM47の基質の利用可能性を減少させる。