TMEM146 アクチベーター

一般的なTMEM146活性化剤としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、PMA CAS 16561-29-8、イオノマイシンCAS 56092-82-1、カリンクリンA CAS 101932-71-2、アニソマイシンCAS 22862-76-6が挙げられるが、これらに限定されない。

TMEM146の化学的活性化因子は、複数の細胞メカニズムに関与してタンパク質の活性化を引き起こす。例えば、フォルスコリンはアデニルシクラーゼを直接活性化することによって作用し、アデニルシクラーゼはATPからcAMPへの変換を触媒する。上昇したcAMPレベルは、次にプロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、このPKAはTMEM146を含む様々なタンパク質をリン酸化することが知られている。このリン酸化はTMEM146のコンフォメーションを変化させ、機能的活性化につながる。同様に、フォルボール12-ミリスチン酸13-アセテート（PMA）はプロテインキナーゼC（PKC）を活性化することができる。PKCはTMEM146をリン酸化することができるもう一つのキナーゼであり、それによって活性状態が促進される可能性がある。イオノマイシンは細胞内カルシウム濃度を上昇させることで機能し、カルシウム依存性キナーゼを活性化する可能性がある。これらのキナーゼは活性化されるとTMEM146を標的とし、リン酸化とそれに続く活性化を引き起こす。カリキュリンAは、プロテインホスファターゼ1および2Aを阻害することにより、TMEM146を含むタンパク質のリン酸化を介した活性化を逆転させるタンパク質の脱リン酸化を防ぐ。

さらに、アニソマイシンはストレス活性化プロテインキナーゼを活性化し、カスケードダウンしてTMEM146をリン酸化し活性化する可能性がある。一方、タプシガルギンはSERCAポンプを阻害することにより、間接的に細胞内カルシウムの増加をもたらし、PKCを活性化し、TMEM146をリン酸化し活性化する可能性がある。ブリオスタチン1は、PKCを調節することにより、TMEM146のリン酸化と活性化を同様に引き起こす可能性がある。フシコシンが14-3-3タンパク質と標的タンパク質との相互作用を安定化することは、おそらくリン酸化と活性化を促進することによって、TMEM146の活性状態に影響を与える可能性がある。チロシンホスファターゼ阻害剤であるバナデートは、TMEM146を含むタンパク質のリン酸化を促進し、活性化をもたらす。過酸化水素は酸化ストレス経路を介して様々なキナーゼを活性化するが、その中にはTMEM146をリン酸化するキナーゼも含まれている可能性がある。ジンクピリチオンは、亜鉛イオンの放出を通して、TMEM146をリン酸化し活性化するキナーゼを活性化する。最後に、オカダ酸はタンパク質リン酸化酵素を阻害することにより、TMEM146を含むタンパク質のリン酸化を亢進させ、活性型を維持する。