SPA-L3 アクチベーター

一般的なSPA-L3活性化物質としては、フォルスコリンCAS 66575-29-9、IBMX CAS 28822-58-4、(-)-エピネフリンCAS 51-43-4、イソプロテレノール塩酸塩CAS 51-30-9、PGE2 CAS 363-24-6が挙げられるが、これらに限定されない。

SPA-L3は多様なメカニズムで細胞内のサイクリックAMP（cAMP）レベルを上昇させ、その結果プロテインキナーゼA（PKA）を活性化する。PKAは、SPA-L3のリン酸化と活性化を担う主要なキナーゼである。フォルスコリンはアデニリルシクラーゼに直接作用し、cAMP産生を増加させます。この天然化合物は、受容体を介するステップを回避し、cAMPを直接増大させるので、PKAリン酸化を介したSPA-L3活性化の確実なメカニズムを提供する。同様に、IBMXは、cAMPの分解を担う酵素であるホスホジエステラーゼを阻害することによって、細胞内のcAMPレベルを上昇させる。この結果、cAMP分解が阻害されることにより、SPA-L3のシグナル伝達能が延長され、その後のPKAを介したSPA-L3のリン酸化が促進されるため、SPA-L3の活性化シグナルが持続することになる。

エピネフリンやイソプロテレノールのようなアドレナリン作動薬は、Gsタンパク質と結合しているβアドレナリン受容体に結合し、アデニルシクラーゼの活性化とcAMPの増加をもたらす。cAMPレベルの上昇は、PKAの活性化とSPA-L3のリン酸化を促進する。ドーパミンはD1様受容体との相互作用を介し、グルカゴンはGsタンパク質共役型受容体を介し、同様にアデニルシクラーゼ活性、cAMPの蓄積、PKAの活性化を促進し、最終的にSPA-L3に関与する。PGE2やヒスタミンのような他の薬剤も、それぞれのEPおよびH2受容体を介して、Gsタンパク質を介したアデニルシクラーゼの活性化に寄与し、それによってPKAによるSPA-L3のリン酸化と活性化を促進する。β2アドレナリン作動薬であるテルブタリンは、この活性化経路を共有しており、SPA-L3の制御におけるGsタンパク質共役型受容体シグナルの重要性を強調している。コレラ毒素は、Gsαサブユニットを恒常的に活性化することによって、アデニルシクラーゼを持続的に活性化し、その結果、cAMPが絶え間なく増加し、PKA活性が持続し、SPA-L3がリン酸化された状態に維持される。最後に、アナグレリドとロリプラムは、それぞれホスホジエステラーゼIIIとIVを阻害することにより、cAMPの分解を防ぎ、PKAの持続的な活性化とSPA-L3の持続的なリン酸化と活性化を促進する。これらの化学的活性化因子は、細胞内シグナル伝達機構との様々な相互作用を通して、最終的にリン酸化を介してSPA-L3の活性化につながる経路に収束する。