Sm D3 アクチベーター

一般的なSm D3活性剤には、フォルスコリンCAS 66575-29-9、イオノマイシンCAS 56092-82-1、PMA CAS 16561-29-8、オカダ酸CAS 78111-17-8、(-)-エピガロカテキンガレートCAS 989-51-5などがあるが、これらに限定されない。

Sm D3活性化剤は、スプライシング機構に収束する様々なシグナル伝達経路を通じてSm D3の機能的活性を増強する多様な化合物群である。フォルスコリンとジブチリルcAMPは、cAMPレベルを上昇させることでその効果を発揮し、その後PKAを活性化し、スプライソソームの構成要素を含むと思われるタンパク質のリン酸化を増加させる。カルシウムイオノフォアであるイオノマイシンとタプシガルギンはともに細胞内カルシウム濃度を上昇させ、スプライシングプロセスに影響を与えるカルモジュリン依存性キナーゼを活性化し、スプライソソーム内でのSm D3の機能を向上させる。PKC活性化因子としてのPMAと、JNK経路活性化因子としてのアニソマイシンは、どちらもスプライソソームタンパク質のリン酸化パターンに影響を与えることにより、Sm D3活性を高めることができる。同様に、Sm D3活性化剤は、スプライセオソームタンパク質Sm D3に関連する生化学的経路を標的とし、その活性を増強することを目的として、特に選択された化合物である。フォルスコリンとジブチリルcAMPは、細胞内のcAMPレベルを上昇させることにより、プロテインキナーゼA（PKA）を活性化し、その結果、Sm D3と会合するタンパク質をリン酸化し、スプライソソーム複合体への統合を促進し、そのスプライシング活性を高めると考えられる。同様に、イオノマイシンとタプシガルギンは細胞内カルシウム濃度を上昇させ、カルシウム依存性キナーゼを活性化し、Sm D3関連因子のリン酸化を引き起こし、RNAスプライシングにおけるSm D3の役割を増大させる可能性がある。PKCの活性化を介したPMAと、JNK経路の刺激を介したアニソマイシンは、Sm D3のスプライソソームへの集合を促進するリン酸化のカスケードを引き起こす。

さらに、オカダ酸およびカリクリンAは、タンパク質リン酸化酵素1および2Aを阻害することにより、スプライソソーム関連タンパク質のリン酸化状態を維持し、Sm D3のスプライシング機能を高めると考えられる。エピガロカテキンガレート（EGCG）とスタウロスポリンは、キナーゼ活性を調節することで、スプライセオソーム構成因子のリン酸化動態を変化させ、間接的にSm D3の機能活性を高めることができる。PI3KであるLY294002は、AKT経路を調節することにより、スプライシングに関与するタンパク質のリン酸化状態に影響を与えることで、同様にSm D3の機能に影響を与える可能性がある。スフィンゴシン-1-リン酸は、そのシグナル伝達作用を通じて、特に複合体形成の促進やSm D3とRNA基質との相互作用の安定化を通じて、Sm D3のスプライソソーム活性を高める経路の活性化にも寄与している可能性がある。これらのSm D3活性化因子を総合すると、スプライシングのような重要な細胞内プロセスに関与するタンパク質の特定の機能を強化するために標的とすることができる細胞内シグナル伝達の複雑なネットワークが示される。