sGC α1 アクチベーター

一般的なsGC α1活性化剤としては、YC-1 CAS 170632-47-0、BAY 41-2272 CAS 256376-24-6、バルデナフィル CAS 224785-90-4、タダラフィル CAS 171596-29-5、メチレンブルー CAS 61-73-4などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

sGCα1活性化剤には、様々な生化学的機序によって可溶性グアニル酸シクラーゼα1の活性を増強する様々な化合物が含まれる。一酸化窒素は主要な直接活性化因子として機能し、sGC α1に結合してGTPからcGMPへの変換を触媒し、血管拡張と神経伝達に関与するシグナル伝達を増幅する。この作用は、NO-sGCα1複合体を安定化させるYC-1や、酵素上の別の調節部位に結合してNOとは独立してsGCα1を活性化するBAY 41-2272によってさらに増強される。同様に、BAY 58-2667（リオシグアト）は、ヘム遊離型に結合することにより、内因性NOに対するsGC α1の感受性を増大させ、cGMP合成を増幅させる。シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィルなどのPDE5阻害薬は、cGMPの分解を防ぐことによって間接的にsGC α1活性を増強し、sGC α1によって媒介される生理学的作用を延長するこの二次メッセンジャーのレベルを上昇させる。

NO-cGMP軸に加えて、他の化合物も異なる経路でsGC α1活性のアップレギュレーションに寄与している。例えば、メチレンブルーはcGMP依存性プロテインキナーゼを阻害し、間接的にcGMPレベルを上昇させ、結果としてsGCα1シグナル伝達を増強する。シナシグアトは、NO非依存的にsGCα1を直接活性化し、cGMP産生を増加させる。A-350619は、アロステリックエンハンサーとして、NOレベルが最適でない条件下で酵素活性を増大させ、NS-2028は、フィードバック抑制機構を調節し、最終的にsGCα1を介するシグナル伝達を増大させる。一般に抗ムスカリン作用で知られるアトロピンも、ある状況下ではNO放出を増加させることが指摘されており、sGCα1活性を増強する間接的な経路を提供している。これらの活性化因子を総合すると、sGC α1の発現を上昇させたり、直接活性化させたりすることなく、細胞内情報伝達におけるsGC α1の役割を強化し、sGC α1に収束する生化学的事象のシンフォニーを編成していることになる。