RNF24阻害剤

一般的な RNF24 阻害剤には、ピロリジンジチオカルバミン酸アンモニウム塩 CAS 5108-96-3、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407- 82-6、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、エポキソマイシン CAS 134381-21-8、ラクタシスチン CAS 133343-34-7。

RNF24の化学的阻害剤は、ユビキチン・プロテアソーム系の様々な側面を標的とすることにより機能する。ピロリジンジチオカルバメート（PDTC）は、RNF24が関与する経路であるNF-κBの活性化を阻害する。この阻害により、RNF24標的遺伝子の転写が減少し、RNF24を介したユビキチン化活性が低下すると考えられる。MG-132、ボルテゾミブ、エポキソマイシン、ラクタシスチン、クラスト-ラクタシスチンβ-ラクトン、カルフィルゾミブ、オプロゾミブ、マリゾミブ、イキサゾミブ、ネルフィナビル、ベルケイドなどのプロテアソーム阻害剤は、異なるアプローチを持っている。これらの化合物は、プロテアソームによるユビキチンタンパク質の分解を阻害し、細胞内にユビキチンタンパク質を蓄積させる。その結果、RNF24のユビキチン化装置が過負荷になり、ユビキチン化効率が低下したり、さらに基質をユビキチン化する能力が低下したりして、RNF24が機能的に阻害される可能性がある。

ユビキチン-プロテアソーム経路におけるRNF24の役割は、タンパク質の分解、ひいては様々な細胞機能の制御に極めて重要である。前述の化学的阻害剤は、プロテアソーム阻害によって十分に分解されなかったユビキチン化タンパク質の増加を引き起こすことによって阻害効果を発揮する。この蓄積はRNF24を飽和させ、その結果、RNF24が新たなタンパク質を分解するためのタグをつける能力が低下する。例えば、エポキソマイシンやマリゾミブはプロテアソームを特異的に阻害し、ユビキチン化タンパク質の分解を阻害することでRNF24を間接的に阻害する。一方、ラクタシスチンとそのクラスト誘導体はプロテアソームに作用し、ユビキチン-プロテアソーム系におけるRNF24の役割を阻害する可能性がある。イキサゾミブによるプロテアソームのβ5サブユニットの選択的阻害は、RNF24が分解の標的とするタンパク質のターンオーバーを妨げるため、RNF24を阻害するもう一つの戦略である。ネルフィナビルは、主にHIVプロテアーゼ阻害剤であるが、プロテアソームを阻害するオフターゲット効果も示し、RNF24を同様に機能的に阻害する。これらの化学阻害剤は、RNF24の基質となるはずのユビキチン化タンパク質の蓄積を中心に、RNF24の機能的活性を阻害するさまざまなメカニズムを示している。