RNF121阻害剤

一般的な RNF121 阻害剤には、MG-132 [Z-Leu-Leu-Leu-CHO] CAS 133407-82-6、ウィザフェリン A CAS 5119- 48-2、ラクタシスチン CAS 133343-34-7、ボルテゾミブ CAS 179324-69-7、エポキソマイシン CAS 134381-21-8。

RNF121の化学的阻害剤は、タンパク質の分解とターンオーバーを担うユビキチン・プロテアソーム系（UPS）を標的とする。MG132、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソマイシン、クラスト-ラクタシスチンβ-ラクトン、マリゾミブ、オプロゾミブ、カーフィルゾミブ、デランゾミブなどのプロテアソーム阻害剤は、ユビキチン化タンパク質を分解するプロテアソームの能力を阻害する。その結果、細胞内にこれらのタンパク質が蓄積し、ユビキチン化RNF121やその基質が含まれることになる。ポリユビキチン化タンパク質の蓄積は、RNF121の機能を効果的に阻害する。RNF121はプロテアソームに依存してタンパク質レベルを調節し、細胞の恒常性を維持しているからである。プロテアソームが阻害されると、RNF121がタンパク質を分解するためのタグをつける役割が阻害され、ユビキチンリガーゼ活性が阻害される。

さらに、MLN4924は、RNF121を含むユビキチンリガーゼ複合体の活性を調節するneddylationプロセスに重要なNEDD8活性化酵素を阻害する。この上流の活性化因子を阻害することにより、MLN4924は間接的にRNF121のユビキチンリガーゼ活性を阻害する。オーラノフィンは、直接的なプロテアソーム阻害剤ではないが、間接的にプロテアソームを阻害することが示されており、同様にユビキチン化基質の蓄積をもたらす。この蓄積は、未処理の基質でタンパク質を飽和させることによってRNF121の機能に影響を与え、細胞内タンパク質の品質管理における役割を阻害する可能性がある。ウィタフェリンAはまた、プロテアソーム活性を阻害し、RNF121に関与すると思われるユビキチン化タンパク質の増加に寄与し、その結果、これらのタンパク質の正常なプロセシングとターンオーバーを妨げてその機能を阻害する。これらの化学物質はそれぞれ、RNF121の機能的活性を阻害するような形でUPSを破壊し、このタンパク質のユビキチンリガーゼ活性の潜在的な制御における役割を強調している。