RASA4阻害剤

一般的なRASA4阻害剤には、FTI-277トリフルオロ酢酸塩塩CAS 170006-73-2（遊離塩基）、GGTI 298 CAS 1217457-86-7、Lon アファルニブ CAS 193275-84-2、チピファルニブ CAS 192185-72-1、および無水ゾレドロン酸 CAS 118072-93-8。

RASA4の化学的阻害剤は、主にRASタンパク質の翻訳後プロセシングと局在化を標的とし、これらのタンパク質を活性化するRASA4の役割に不可欠である。Lonafarnib、Salirasib、Tipifarnib、Manumycin A、BMS-214662などのファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤は、RASタンパク質のファルネシル化を阻害することによって作用する。この酵素的なファルネシル基の付加は、RASの適切な膜結合とその後の活性化に極めて重要である。このプロセスを阻害することにより、これらの阻害剤は、RASA4のGTPase活性化活性の基質である、正しく局在し成熟したRASタンパク質の利用可能性を減少させる。その結果、RASA4は主要な標的を失い、RASA4を介したRASシグナルの活性化が減少する。

ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤に加えて、GGTI-298やL-778123のような化合物も、RASタンパク質の局在化を担うもう一つの酵素であるゲラニルゲラニルトランスフェラーゼを標的とすることによって、RASの機能を阻害する。RASが細胞膜に正しく局在するのを阻害することにより、これらの阻害剤は間接的にRASA4の効力を低下させる。さらに、ゾレドロン酸は、ファルネシル基とゲラニルゲラニル基の生合成経路の上流酵素であるファルネシル二リン酸合成酵素を標的とすることにより、間接的にこの阻害に寄与し、RASタンパク質の翻訳後修飾に影響を与える。一方、PD 0325901やコビメチニブなどのMEK阻害剤は、RASおよびRASA4の下流で作用する。MEKを阻害することにより、これらの阻害剤はRAS/MAPKシグナル伝達カスケードを遮断し、RASA4の活性に対する機能的要求を低下させる可能性がある。このことは、シグナル伝達過程におけるGAP機能の必要性が低下するため、RASA4を介するRAS活性化の減少につながる可能性がある。